Автор статьи — Эяль Шахар, предоставлено Институтом Браунстоун .
Ежегодно Центр по контролю и профилактике заболеваний (CDC) публикует оценку эффективности вакцины против гриппа в предыдущем сезоне. Недавно директор NIH раскритиковал дизайн исследования, основанный на отрицательном результате теста, на котором строятся эти оценки. И он был прав. Основная предпосылка этого дизайна — палка о двух концах: с одной стороны, ограничение выборки людьми, обращавшимися за медицинской помощью, может уменьшить влияние факторов,
связанных с обращением за медицинской помощью; с другой стороны, это ограничение может добавить еще один тип смещения — столкновительное смещение, — которое не так широко известно. Суммарное смещение остается неизвестным.
Однако это не единственный недостаток исследований вакцины против гриппа с отрицательными результатами. В этом посте я расскажу о сомнительных результатах крупного исследования вакцины против гриппа, проведенного в 2022-2023 годах, когда вакцина хорошо соответствовала доминирующему штамму. Исследование проводилось на основе сети VISION Vaccine Effectiveness Network, одной из нескольких сетей, сотрудничающих с CDC. Ниже приведены опубликованные результаты.
Фактор, искажающий результаты, связанный с фоновым риском инфекции.
Риск заражения всегда меняется в течение сезона гриппа. Он был высоким в период с октября по декабрь 2022 года и низким в период с января по март 2023 года (Рисунок).
Учитывая меняющийся риск заражения, для корректного сравнения вакцинированных и невакцинированных необходимо сходное распределение этих двух групп населения во времени. Однако это не так, поскольку вакцинация привязана к календарному времени (период начала вакцинации).
[Авторы приводят данные о статусе вакцинации на момент обращения за медицинской помощью, однако большинство людей прошли вакцинацию к концу декабря, а процент вакцинированных стабилизировался в январе на уровне около 45% от общего числа обращений.]
Как показано ниже (таблица), доля вакцинированного населения в период с октября по декабрь (47%), период высокого фонового риска, была ниже, чем аналогичная доля невакцинированного населения (61%). Разумеется, в период с января по март, период низкого риска, ситуация изменилась: 53% против 39%.
С технической точки зрения, у вакцинированных людей время воздействия было больше, когда фоновый риск заражения был низким (53%) , а у невакцинированных — когда фоновый риск был высоким (61%). Более того, поскольку авторы исключили события, произошедшие в течение двух недель после вакцинации, те, кто был вакцинирован во второй половине декабря 2022 года, учитывали события только в январе 2023 года, в период более низкого риска. Я вернусь к этому аналитическому решению в следующем разделе.
Легко понять предвзятость (таблица слева ниже), если рассмотреть крайний пример, когда в первый период никому не делали инъекций, а в начале второго периода всем вводили физиологический раствор (таблица справа). Если сравнить уровень инфицирования среди «вакцинированных» с уровнем инфицирования среди «невакцинированных», инъекция физиологического раствора окажется эффективной...
Эта предвзятость была объяснена в контексте вакцинации от COVID-19 во время пандемии и продемонстрирована в исследовании, проведенном в Онтарио, Канада. Насколько мне известно, она не была учтена в контексте вакцинации от гриппа, где начало вакцинации обычно следует за ростом числа прививок и завершается примерно в зимний пик.
В когортном исследовании можно избежать влияния временных тенденций в фоновом риске, сопоставив непривитого человека с привитым человеком на дату вакцинации (и прекратив наблюдение, когда первый будет вакцинирован, если таковой имеется).
Смещение времени бессмертия
Как я уже упоминал выше, авторы исключили некоторые события. Они пишут:
«Случаи среди пациентов с документально подтвержденной вакцинацией, проведенной менее чем за 14 дней до даты начала исследования, были исключены. Дата начала исследования определялась как более ранняя из следующих дат: дата проведения соответствующего теста на грипп, дата посещения отделения неотложной помощи или дата госпитализации».
Исключение ранних событий у вакцинированных является хорошо известным источником систематической ошибки, приводящим к обратной связи с вакцинацией и добавляющим компонент систематической ошибки к оцениваемому эффекту. И название — «смещение, связанное с бессмертным временем» — и механизм слишком сложны для объяснения здесь.
Недавно я показал , как эффект смещения, связанного с «бессмертным временем», проявился в исследовании вакцины от COVID-19 в Катаре. Устранение этого смещения путем включения ранних событий резко изменило оценки эффективности, иногда снизив показатели вдвое. Если это смещение будет устранено в исследовании вакцины от гриппа, оценки эффективности в диапазоне от 30% до 40% могут измениться до 20% или ниже.
Сколько ранних событий было исключено? Вероятно, много, но точное число скрыто. Согласно блок-схеме, почти 2000 амбулаторных посещений были исключены, поскольку вакцинация проводилась за 1-13 дней до даты начала исследования или статус вакцинации был неизвестен. Разбивка по группам отсутствует.
Какая часть предполагаемой эффективности в сети VISION обусловлена сочетанием смещения, связанного с «бессмертным временем», и искажением результатов из-за временных тенденций в фоновом риске? Я не могу дать количественный ответ, но это, безусловно, значительная часть, если не вся взаимосвязь. В другом месте я показал нулевую эффективность вакцины против гриппа в том сезоне, повторно проанализировав данные когортного исследования, в котором сообщалось об эффективности как против симптоматической, так и против бессимптомной инфекции.
В исследовании есть и другие сомнительные выводы, которые будут обсуждены в оставшейся части статьи.
Снижена эффективность в предотвращении госпитализации?
В таблице ниже представлены нескорректированные и скорректированные оценки эффективности вакцины в отношении амбулаторного обращения (слева) и госпитализации (справа) в целом и в различных группах.
Скорректированные оценки для госпитализации (столбец D) почти всегда были меньше, чем скорректированные оценки для амбулаторного обращения (столбец B). Это необычно. Мы ожидаем аналогичных или более сильных эффектов при увеличении тяжести заболевания (от амбулаторного к стационарному), поскольку на каждом шаге добавляется еще один множитель отношения рисков (≤1) из двух последовательностей условных вероятностей. В чем объяснение? Что говорят авторы по этому поводу?
Во-первых, они пишут, что "обнаружили схожую эффективность в одних и тех же системах здравоохранения как в амбулаторных, так и в стационарных условиях".
Сходство? Можно ли точно описать как «сходство» постоянно более низкую эффективность, иногда существенно более низкую?
Во-вторых, они признают, что что-то неожиданно, и с трудом приводят (неубедительные) объяснения.
Предвзятое отношение к здоровым вакцинированным пациентам
В большинстве анализов амбулаторных посещений и во всех анализах госпитализаций оценочная эффективность после корректировки оказалась ниже (столбцы A против B; столбцы C против D). Объяснение этому — смещение, вызванное влиянием других факторов. Вакцинированные были здоровее невакцинированных , и поэтому, по крайней мере, часть нескорректированной связи отражает лучшее состояние здоровья вакцинированных, что обеспечивало некоторую защиту.
Хорошо известно смещение, связанное с положительным результатом вакцинации здоровых людей. (Я посвятил этой теме множество постов в контексте вакцин от COVID-19 .) К сожалению, его невозможно полностью устранить с помощью регрессионных моделей, какими бы сложными они ни были. Некоторые аспекты состояния здоровья не отражаются в измеряемых переменных. Так называемые скорректированные оценки по-прежнему являются смещенными.
Какие именно модели?
Авторы пишут:
«Модели были скорректированы с учетом заранее определенных факторов, влияющих на результат, включая возраст, место проведения исследования и календарное время, а также любые ковариаты со стандартизированной разностью средних значений (SMD) > 0,20. Возраст и календарное время моделировались как переменные, представляющие собой естественные кубические сплайны. Кроме того, обратные коэффициенты вероятности вакцинации (IPVW) оценивались с помощью обобщенных бустированных деревьев регрессии и использовались в моделях логистической регрессии для учета дополнительных дисбалансов между вакцинированными и невакцинированными группами».
Авторы использовали необычайно сложные модели, включающие классические ковариаты (некоторые в нелинейной форме) плюс взвешивание по обратной вероятности лечения (IPTW) для учета «дополнительного дисбаланса». Неясно, как был обнаружен «дополнительный дисбаланс» и какие переменные использовались для вычисления весов. Никто не смог бы воспроизвести их анализ на основе этого описания, даже если бы им предоставили набор данных.
Повышение эффективности лечения у пожилых людей?
Ниже представлен еще один набор сомнительных результатов. Об этом было указано в аннотации.
Обычно мы ожидаем меньшей эффективности у пожилых людей из-за ослабления иммунного ответа с возрастом. Действительно, мы наблюдаем несколько меньшую эффективность против амбулаторных посещений у пожилых людей (41% против 45%). Однако, неожиданно, эффективность против госпитализации у пожилых людей значительно выше (41% против 23%). Достоверный ли это результат?
По всей видимости, авторы заметили необычные результаты и утверждают, что «эффективность вакцины по возрастным группам нельзя сравнивать напрямую, поскольку большинство молодых людей получали стандартные дозы инактивированных вакцин, а большинство пожилых людей — улучшенные препараты, такие как высокодозированные инактивированные или адъювантные вакцины».
Однако это объяснение не объясняет, почему существенный эффект от «улучшенных вакцин» наблюдался только в случае госпитализации. Действительно, авторы признают: «Несмотря на то, что большинство вакцинированных пожилых людей получали улучшенные вакцины, эффективность вакцины [при амбулаторном лечении] была аналогична таковой у молодых людей, которые в основном получали стандартные дозы инактивированных вакцин».
Короче говоря, эти выводы остаются необъясненными. Им нельзя доверять.
Исход заболевания гриппом у госпитализированных пациентов
Хотя это прямо не указано, авторы приводят результаты, полученные в рамках исследования с использованием вложенной когортной модели.
Они пишут:
«В качестве второстепенной цели, чтобы выяснить, различаются ли характеристики пациентов и исходы лечения в стационаре между вакцинированными и невакцинированными пациентами с положительным результатом теста на грипп, мы сравнили доли пациентов с более тяжелыми клиническими исходами в зависимости от статуса вакцинации против гриппа, с учетом возраста (18–64, ≥65 лет)...»
Иными словами, они сравнивали исходы, включая смертность, госпитализированных пациентов с гриппом в зависимости от их статуса вакцинации. К сожалению, они не пытались учесть исходные характеристики, поэтому выводы ограничены. Я сосредоточусь на летальности среди пожилых людей (почти 70% всех смертей).
В популяции госпитализированных пожилых больных гриппом вакцинированные были старше и имели более тяжелые заболевания, чем невакцинированные, но различия, как правило, были незначительными. Смертность среди первых была на 50% выше: коэффициент риска = 4,0/2,7 = 1,5. Хотя формальная корректировка невозможна, мы можем рассмотреть несколько гипотетических примеров.
Предположим, вакцинация оказалась полезной, и истинный эффект варьировался от коэффициента риска 0,5 до 0,75 (эффективность против летального исхода составляла от 50% до 25%), если пожилой человек был госпитализирован из-за гриппа. Тогда влияние искажающих факторов должно было изменить коэффициент риска с 0,75 (истинный) или с 0,5 (истинный) до 1,5 (смещенный), что представляет собой двукратное (1,5/0,75) или трехкратное (1,5/0,5) изменение по шкале коэффициентов. Если это так, то это крайне сильное влияние искажающих факторов, возможно, более сильное, чем можно было бы ожидать, исходя из сообщенных различий в возрасте и некоторых исходных характеристиках. Обеспечивала ли вакцина против гриппа какую-либо защиту этим пациентам?
Интересно ознакомиться с изложением авторами этих данных. Они пишут:
«Исходные демографические характеристики и сопутствующие заболевания были схожи в группах вакцинированных и невакцинированных лиц в этой возрастной категории... Процент лиц, у которых наблюдались тяжелые клинические исходы в стационаре, включая поступление в отделение интенсивной терапии, необходимость искусственной вентиляции легких или смерть, был одинаковым во всех группах вакцинированных».
Они даже не заявляют о какой-либо скрытой пользе. Они предполагают отсутствие значимых искажающих факторов, но считают разницу в смертности (4,0% против 2,7%) «схожей». Если следовать их логике, можно задаться вопросом, увеличила ли вакцинация риск смерти у этих пациентов.
Эпилог
Я решил внимательно изучить одну статью, а не критиковать общую методологию, потому что в этой статье был выявлен ряд проблем, некоторые из которых встречаются и в других исследованиях вакцины против гриппа, проводимых Центрами по контролю и профилактике заболеваний (CDC).
Поскольку рандомизированные исследования никогда не будут проводиться, следует искать другие варианты дизайна. В предыдущих постах я упоминал две возможности: 1) когортное исследование с двумя исходами: симптоматическая инфекция и бессимптомная инфекция; 2) дизайн с регрессионным разрывом . Пока ни один из них не показал многообещающих результатов ежегодной вакцинации против гриппа.
Комментариев нет:
Отправить комментарий