В прошлом месяце фармацевтическая компания Genentech сообщила о первых клинических испытаниях препарата кренезумаб, препарата, нацеленного на амилоидные белки, образующие липкие бляшки в мозгу пациентов с болезнью Альцгеймера. Препарат был особенно эффективен на животных моделях, и результатов испытаний с нетерпением ждали как одного из самых многообещающих методов лечения за последние годы. Это не сработало . « Кренезумаб не замедлял и не предотвращал снижение когнитивных функций» у людей с предрасположенностью к болезни Альцгеймера.
В прошлом году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) узко одобрило использование Aduhelm, нового препарата от Biogen, цена которого была настолько высока, что, как ожидается, это приведет к повышению цен на Medicare для всех в Америке, даже для тех, кто никогда не нуждается . этот препарат. Адугельм был первым одобренным препаратом, который борется с накоплением этих «амилоидных бляшек» в головном мозге. Что делает одобрение препарата по цене 56 000 долларов за дозу настолько спорным, так это то, что, хотя он и уменьшает бляшки, на самом деле он не замедляет болезнь Альцгеймера. Фактически, клинические испытания были приостановлены в 2019 году после того, как лечение не показало «никаких клинических преимуществ». (Что не помешало Biogen добиться одобрения препарата или установить астрономическую цену.)
За последние два десятилетия лекарства от болезни Альцгеймера были известны в основном тем, что в испытаниях на людях у них был 99% отказов . Нет ничего необычного в том, что лекарства, эффективные in vitro и на животных моделях, оказываются менее чем эффективными при использовании на людях, но у болезни Альцгеймера есть рекорды, которые делают средние результаты в других областях похожими на материалы Зала славы.
И теперь у нас есть хорошее представление о том, почему. Потому что похоже, что исходная статья, в которой модель амилоидных бляшек стала основой исследований болезни Альцгеймера за последние 16 лет, может быть не просто ошибочной, а преднамеренным мошенничеством.
Подозрение, что что-то не так с моделью, которая получает почти все финансирование исследований болезни Альцгеймера (1,6 миллиарда долларов только за последний год), началось с борьбы за препарат Simufilam. Препарат был подвергнут испытаниям его производителем, Cassava Sciences, но группа ученых, изучивших заявления производителя лекарств о Simufilam, полагала, что он преувеличивает потенциал. Поэтому они сделали то, что сделал бы любой разумный человек: они купили короткие позиции по акциям Cassava Sciences, подали письмо в FDA с призывом провести проверку, прежде чем разрешить лекарству пройти испытания, и наняли исследователя, чтобы оказать некоторую поддержку этой позиции. .
Как сообщает Science , именно этот исследователь, нейробиолог из Университета Вандербильта и младший профессор Мэтью Шрэг, перевернул всю тележку с яблоками, чтобы обнаружить, что дело не только в том, что лекарство маниоки было неэффективным. Есть веские доказательства того, что за последние 16 лет почти у всех было неправильное представление о причине болезни Альцгеймера. Из-за мошенничества.
В 2006 году журнал Nature опубликовал статью под названием «Специфическая сборка белка β-амилоида в мозге ухудшает память». Используя серию исследований на мышах, авторы пришли к выводу, что « дефицит памяти у мышей среднего возраста» был вызван накоплением растворимого вещества, называемого « Aβ*56». Это была особая форма группы, известной как «токсичные олигомеры», которые долгое время считались возможными предшественниками амилоидных бляшек. Затем в статье прямо связывается это состояние с « когнитивным дефицитом, связанным с болезнью Альцгеймера», независимо от других состояний, влияющих на старение мозга.
Исследование не появилось из ниоткуда; казалось, что это только подтверждает одну из нескольких гипотез о болезни Альцгеймера, которые к тому моменту циркулировали в течение многих лет. В конце концов, мозг пациентов с болезнью Альцгеймера действительно содержит бляшки, которые иногда могут серьезно изменить структуру мозга. Эти бляшки действительно содержат амилоиды. Нетрудно предположить, что эти амилоиды являются основной причиной связанной с этим потери памяти и деменции. Амилоиды вызывают бляшки, бляшки вызывают повреждения, повреждения вызывают болезнь Альцгеймера. КЭД.
Эта статья 2006 года была в основном написана профессором нейробиологии Сильвеном Лесне и получила больший вес благодаря имени уважаемого нейробиолога Карен Эш, обе из сильной исследовательской группы нейробиологов в Университете Миннесоты. Именно Эш произвел трансгенных мышей, используемых в исследовании, у которых действительно были симптомы, подобные болезни Альцгеймера, и которые с тех пор использовались в качестве излюбленных животных-моделей для целого поколения методов лечения. На своем веб-сайте Эш назвала Aβ*56 «первым веществом, когда-либо идентифицированным в мозговой ткани в исследованиях болезни Альцгеймера, которое, как было показано, вызывает ухудшение памяти».
Результаты исследования, казалось, продемонстрировали связь между амилоидами и болезнью Альцгеймера с ясностью, понятной даже самому неискушенному читателю, и стали одной из, если не самой влиятельной статьей во всех исследованиях болезни Альцгеймера. Мало того, что это сотни раз цитировалось в других работах, примерно 100 из 130 лекарств от болезни Альцгеймера, которые в настоящее время проходят испытания, непосредственно предназначены для воздействия на амилоиды, описанные в этой статье. И Эш, и Лесне стали рок-звездами нейронауки, лидерами волны, основанной на их статье 2006 года.
Что заинтриговало Шрага, когда он вернулся к этой основополагающей работе, так это изображения. Изображения в статье, которые должны были показать связь между проблемами памяти и присутствием Aβ*56, оказались измененными. Некоторые из них, казалось, были собраны из нескольких изображений. Шраг уклонился от фактического обвинения этого основополагающего документа в том, что он является «мошенничеством», но он определенно поднял «красные флажки». Он выразил эти опасения, сначала осторожно, в письме, направленном непосредственно в Национальный институт здравоохранения (NIH). Только когда это письмо не получило ответа, Шраг поделился своими подозрениями с другими.
Теперь Science завершила собственный шестимесячный обзор, в ходе которого консультировалась с экспертами по изображениям. То, что они нашли, похоже, подтверждает подозрения Шрага.
Они согласились с его общими выводами, которые поставили под сомнение сотни изображений, в том числе более 70 в бумагах Лесне. По словам Донны Уилкок, эксперта по болезни Альцгеймера из Университета Кентукки, некоторые из них выглядят как «шокирующе вопиющие» примеры подделки изображений.
Изучив изображения, молекулярный биолог Элизабет Бик сказала о статье: «Полученные экспериментальные результаты могли не соответствовать желаемым результатам, и эти данные могли быть изменены, чтобы… лучше соответствовать гипотезе».
Если это мошенничество окажется таким масштабным, как кажется на первый взгляд, последствия выходят далеко за рамки простого направления десятков миллиардов долларов финансирования и миллионов часов исследований за последние два десятилетия. После этой публикации 2006 года наличие или отсутствие этого специфического амилоида часто рассматривалось как диагностический признак болезни Альцгеймера. Это означает, что пациентам, которые умерли от болезни Альцгеймера, могли ошибочно поставить какой-то другой диагноз. Те, чье слабоумие было вызвано другими причинами, могли быть ложно затянуты под эгидой болезни Альцгеймера. И все возможные виды исследований, будь то такие экзотические, как световая терапия, или длительные, как разгадывание кроссвордов монахинями, могли в конечном итоге иметь результаты, которые измерялись ложным критерием.
Перед лицом потенциального мошенничества, раскрытого Шрагом, мир не изменился за одну ночь.
Через четыре месяца после того, как Шраг поделился своими опасениями с Национальным институтом здоровья, Национальный институт здоровья отвернулся и предоставил Лесне пятилетний грант на изучение… болезни Альцгеймера. Этот грант был предоставлен Остином Янгом , программным директором Национального института проблем старения Национального института здравоохранения. Ян также является одним из соавторов статьи 2006 года.
Наука тщательно детализировала работу, проделанную при анализе изображений. Другие исследователи, в том числе в статье 2008 года из Гарварда, отметили, что Aβ*56 нестабилен и, по-видимому, нет никаких признаков этого вещества в тканях человека, что делает его нацеливание буквально хуже, чем бесполезным. Однако Лесне утверждает, что у него есть метод измерения Aβ*56 и других олигомеров в клетках головного мозга, который послужил основой для ряда дополнительных статей, все из которых сейчас вызывают сомнения.
Кажется несомненным, что олигомеры могут играть роль в когнитивных нарушениях. Однако эта роль может быть не такой прямой или значительной, как предполагалось в статье 2006 г. и последующих статьях Лесне. Вполне возможно, что специфический олигомер Aβ*56 может даже не существовать за пределами трансгенных мышей Эша.
И кажется весьма вероятным, что за последние 16 лет большинство исследований болезни Альцгеймера и большинство новых лекарств, вступающих в испытания, были основаны на статье, которая в лучшем случае модифицировала результаты своих выводов, чтобы они выглядели более убедительными, а в худшем — откровенный обман.
Комментариев нет:
Отправить комментарий