Накануне Рождества в обычно оживлённой лаборатории Массачусетского технологического института на улице Вассар в Кембридже было тихо. Но живность определённо шевелилась, включая мышь, которая вскоре станет всемирно известной.
Стив Рамирес, 24-летний докторант в то время, поместил мышь в небольшую металлическую коробку с чёрным пластиковым полом. Однако вместо того, чтобы с любопытством обнюхивать пространство, животное мгновенно замерло в ужасе, вспоминая, как получило удар током по ноге в той же коробке. Это была классическая реакция страха, и, если уж на то пошло, поза мыши оказалась более напряжённой, чем ожидал Рамирес. Её воспоминания о травме, должно быть, были довольно яркими.
Что было удивительно, ведь воспоминание оказалось ложным: мышь никогда не получала удар током в этой коробке. Скорее, она реагировала на ложное воспоминание, которое Рамирес и его коллега из Массачусетского технологического института Сюй Лю внедрили в её мозг.
«Счастливого Рождества!» — гласила тема письма, которое Рамирес отправил Лю, проводившему отпуск 2012 года в национальном парке Йосемити.
Наблюдение стало кульминацией более чем двух лет многообещающих исследований и подтвердило необычную гипотезу: стало возможным не только идентифицировать клетки мозга, участвующие в кодировании отдельного воспоминания, но и манипулировать этими конкретными клетками для создания совершенно нового «воспоминания» о событии, которое никогда не происходило.
«Это фантастическое достижение», — говорит Говард Эйхенбаум, ведущий исследователь памяти и директор Центра нейронауки Бостонского университета, где Рамирес проходил бакалавриат. «Это настоящий прорыв, демонстрирующий мощь этих методов в решении фундаментальных вопросов о работе мозга».
Перспектива точного исследования памяти манила учёных годами. «Многие размышляли в этом направлении, — говорит Шина Джосселин, старший нейробиолог из Детской больницы Торонто, изучающая клеточные основы памяти, — но они и представить себе не могли, что эти эксперименты действительно сработают. Никто и подумать не мог, что это действительно возможно».
За исключением Рамиреса и Лю. Их работа открыла новую эру в исследованиях памяти и может когда-нибудь привести к созданию новых методов лечения таких физических и психических расстройств, как депрессия, посттравматическое стрессовое расстройство и болезнь Альцгеймера. «Сейчас нет предела возможностям», — говорит Джосселин.
Хотя до сих пор работа проводилась на лабораторных мышах, открытия дуэта открывают более глубокое понимание человеческой природы. Если воспоминаниями можно манипулировать по своему желанию, что значит иметь прошлое? Если мы можем стереть плохое воспоминание или создать хорошее, как нам развить истинное чувство собственного «я»? «Память — это идентичность», — пишет британский писатель Джулиан Барнс в своих мемуарах «Нечего бояться». «Вы — то, что вы сделали; то, что вы сделали, — в вашей памяти; то, что вы помните, определяет, кто вы есть».
***
/https://tf-cmsv2-smithsonianmag-media.s3.amazonaws.com/filer/69/a7/69a78e2d-d30e-4086-a26b-4e3c8852a6d5/nov14_d01_ramirezliu-2.jpg)
«Меня всегда поражал уровень контроля науки над миром», — говорит Рамирес, коллекционировавший камни в детстве и помнящий, как его поразило, что существуют способы определить их возраст. «Этот пример уже кажется банальным, — говорит он, — но как вид мы отправили кого-то на Луну. И мы в основном разобрались, как искоренить такие вещи, как оспа, — то, что невозможно увидеть, о существовании чего приходится делать выводы на основе косвенных измерений, пока микроскопы не станут достаточно совершенными».
Рамиресу, которому сейчас 26 лет, и Лю, которому 36 лет, удалось увидеть и контролировать мерцающие скопления нейронов, известные как энграммы, где хранятся индивидуальные воспоминания. Объединив усилия в конце 2010 года, через несколько месяцев после того, как Рамирес начал свою аспирантуру в Массачусетском технологическом институте, они разработали новый сложный метод исследования живого мозга в действии – систему, сочетающую классическую молекулярную биологию и развивающуюся область оптогенетики, в которой лазеры стимулируют клетки, генетически модифицированные для повышения чувствительности к свету.
Вооруженные передовыми инструментами и заручившись поддержкой Сусуму Тонегавы из Массачусетского технологического института, лауреата Нобелевской премии за работы в области иммунологии, в лаборатории которого они работали, Рамирес и Лю приступили к поискам, результатом которых стали два эпохальных исследования, опубликованные с разницей в 16 месяцев. Эти два исследования стали настоящим прорывом в понимании памяти на клеточном уровне. Рамирес описывает свои открытия, как и почти всё, что он делает, с энтузиазмом: «Первая статья была похожа на попытку поймать молнию в бутылку, а вторая — на то, как молния дважды ударила в одно и то же место».
В первом исследовании, опубликованном в журнале Nature в марте 2012 года, Рамирес и Лю идентифицировали, пометили, а затем реактивировали небольшой кластер клеток, кодирующих память о страхе у мыши, в данном случае воспоминание об обстановке, где мышь получила удар током по лапе. Это достижение убедительно доказывает давнюю теорию о том, что воспоминания кодируются в энграммах. Большинство предыдущих попыток включали отслеживание либо химической, либо электрической активности клеток мозга во время формирования памяти. Рамирес и Лю отвергли эти методы как слишком неточные. Вместо этого они разработали индивидуальный набор методик, чтобы сделать клетки мозга мыши в целевой области (часть гиппокампа, называемую зубчатой извилиной) чувствительными к свету.
Работая со специализированной породой генетически модифицированных лабораторных мышей, команда исследователей вводила в зубчатую извилину биохимический коктейль, включающий ген светочувствительного белка каналродопсина-2. Активные клетки зубчатой извилины, участвующие в формировании памяти, вырабатывали этот белок, становясь светочувствительными. Идея заключалась в том, что после кодирования памяти её можно было реактивировать, воздействуя на эти клетки лазером.
Для этого Рамирес и Лю хирургическим путем имплантировали тонкие нити лазера через черепа мышей в зубчатую извилину. Реактивация памяти и связанной с ней реакции страха была единственным способом доказать, что они действительно идентифицировали и обозначили энграмму. После эксперимента исследователи умертвили животных и исследовали ткани мозга под микроскопом, чтобы подтвердить существование энграмм; клетки, участвующие в формировании определённого воспоминания, светились зелёным после обработки химическими веществами, реагирующими с каналородопсином-2.
Когда Рамирес и Лю рассматривали обработанные нейроны под микроскопом, «это было похоже на звёздную ночь, — говорит Лю, — где можно увидеть отдельные звёзды». Хотя эти активные клетки были лишь частью широко распространённой энграммы шока стопы, их реактивации было достаточно, чтобы вызвать реакцию страха.
Следующим шагом было манипулирование определенной энграммой для создания ложного воспоминания, элегантный эксперимент, подробно описанный во второй статье Рамиреса и Лю, опубликованной в журнале Science в июле 2013 года. Они подготовили мышь, введя биохимический коктейль в зубчатую извилину. Затем они поместили мышь в коробку, не подвергая ее воздействию тока. Поскольку животное провело 12 минут, исследуя пространство, воспоминание об этом безвредном опыте было закодировано в виде энграммы. На следующий день мышь поместили в другую коробку, где ее память о первой (безопасной) коробке была активирована выстрелом лазера в зубчатую извилину. В этот самый момент мышь получила удар током по ноге. На третий день мышь вернули в безопасную коробку — и она тут же застыла в страхе. Она никогда не получала там удар током по ноге, но ее ложная память, созданная исследователями в другой коробке, заставила ее вести себя так, как будто она это сделала.
Не было никаких шансов, что мышь могла перепутать одну коробку с другой: они были разной формы, цвета и имели разные запахи. Рамирес и Лю также использовали несколько контрольных групп, исключив, например, возможность того, что сама вспышка лазера, а не активация энграммы, вызвала реакцию страха на следующий день. Им действительно удалось создать воспоминание.
***
Объявление вызвало ажиотаж в СМИ. «Ученые отслеживают воспоминания о вещах, которые никогда не происходили», — гласил заголовок в New York Times . Рамирес и Лю проснулись посреди ночи, чтобы дать интервью в прямом эфире на европейском радио. Родители Лю, вернувшись в Китай, прочитали о его достижениях в Интернете. Общественное увлечение ролью ложной памяти в уголовных процессах (высокий, темноволосый грабитель банка, которого видел очевидец, на самом деле был низким и лысым) помогло продвинуть историю. Но, без сомнения, научно-фантастический подтекст сделал ее особенно захватывающей. Многим это казалось подтверждением знакомых (и пугающих) идей из таких фильмов, как «Начало» и «Вечное сияние чистого разума» . Ничто не является тем, чем кажется; реальность — всего лишь сон; кому вы собираетесь доверять, мне или своим лживым глазам?
Для нейробиологов открытие Рамиреса и Лю было просто ошеломляющим. «Для меня их успехом стало бесстрашие», — говорит Джосселин. «Можно представить, что может пойти не так, но эти ребята взялись за дело, взяли лучшие инструменты и применили лучшие умственные способности». Эйхенбаум согласен с тем, что молодые учёные «пошли на риск» и серьёзно рисковали своей карьерой. «Они могли потратить три года и остаться ни с чем», — говорит он.
Проведите немного времени рядом с Рамиресом и Лю, и вы быстро почувствуете их жизнерадостный настрой. Они из разных миров: Лю родился и вырос в Шанхае, в семье инженера-химика и матери, работавшей на железной дороге, а родители Рамиреса в 1980-х бежали от гражданской войны в Сальвадоре и обосновались в Эверетте, штат Массачусетс, но их идеальное совпадение характеров не случайно. Осенью 2010 года, когда Лю проводил собеседования с потенциальными партнерами, чтобы вместе исследовать тайны памяти, он сначала сосредоточился на научной компетентности. Но со временем он поставил на первое место в своем списке желаний другое качество — счастье. «Если вы собираетесь сотрудничать с людьми, вы хотите сотрудничать со счастливыми людьми», — говорит Лю. «А Стив — один из самых счастливых людей, которых я когда-либо видел». Он также быстро говорит и втискивает в каждый вдох множество слов. «Он не может остановиться», — шутит Лю. «Иначе он умрет».
***
В детстве Рамирес часто бывал в Гарвардской лаборатории, изучающей движение животных, вместе с отцом. Отец сначала чистил там клетки и подметал полы, а позже стал главным зоотехником. Во время визитов в лабораторию Рамирес видел лам, страусов и других животных, а также «людей, делающих с животными интересные вещи, проводящих измерения и всё такое». Он считает, что «невольно впитал что-то», что помогло ему встать на путь науки.
Но именно мозг решил всё. «Будь то сонет, или полёт на Луну, или исследование биологических молекул жизни — всё это было результатом работы мозга, нейронной активности», — говорит Рамирес, описывая, как его обширные интересы — Шекспир, инженерия, биология и многое другое — в конечном итоге привели его к нейронауке. «Почему бы не изучить то, что создало всё?»
Лю также рано проявил научный интерес. И хотя он, конечно, не первый учёный, посвятивший детство коллекционированию насекомых, преданность Лю своему делу была особенной. Он выращивал многоножек, держал множество блестящих жуков и держал саранчу в крошечных клетках. Обычно он кормил саранчу эдамаме, но обнаружил, что острый перец вызывает интересную реакцию. «Они пели ещё сильнее», — говорит он. После изучения биологии в Университете Фудань в Шанхае Лю получил докторскую степень в Медицинском колледже Бейлора, изучая память у плодовых мушек.
В подростковом возрасте он увлекался научной фантастикой и написал роман под названием «Вызов» . В нём рассказывалось о будущем, в котором спортсмены больше не соревнуются друг с другом напрямую, а подвергаются различным объективным измерениям, определяющим их физические показатели или физиологические характеристики: скорость, силу, объём лёгких и так далее. Герой хочет вернуться к настоящим соревнованиям и восстановить неизмеримые факторы удачи и случая.
Однажды прошлой весной, когда Лю перечислял множество ошибок, которые могли произойти в его работе с Рамиресом – их могла опередить команда соперников, они могли выбрать не тот участок мозга для исследования – он сказал, что убеждён, что удача сыграла свою роль в их успехе. Если так, сказал я, то его работа, будучи уже взрослым, воплотила тему его детского романа. «Это поразительно», – сказал он после долгого молчания. «Я никогда не связывал эту книгу с этим произведением, но, думаю, вы правы».
Более двух десятков лабораторий по всему миру реализуют проекты, основанные на исследованиях Рамиреса и Лю. Эйхенбаум, например, интересуется воспроизведением более масштабного опыта — воспоминаний, которые формируются с течением времени, например, при прохождении лабиринта.
В то время, когда отсутствуют методы лечения многих серьёзных психических заболеваний, потенциальные клинические применения модификации памяти кажутся заманчивыми. «Это немного безумно, — говорит Джосселин, чьи исследования сосредоточены на болезни Альцгеймера и других расстройствах памяти, — но, возможно, кто-то с болезнью Альцгеймера... возможно, мы сможем найти лечение, которое позволит просто взять и сделать то, что эти учёные сделали в своих работах, — искусственно активировать эти клетки, усилить их активацию и улучшить воспоминания».
В другом теоретическом приложении посттравматическое стрессовое расстройство можно облегчить, многократно реактивируя неприятное воспоминание, чтобы показать, что само по себе оно безвредно, или стирая травматические компоненты конкретного неприятного воспоминания, или заменяя его позитивным. Опираясь на работу Рамиреса и Лю, другие исследователи в лаборатории Тонегавы ранее в этом году проделали то же самое на самцах мышей, преобразовав негативное воспоминание об ударе током по лапе в позитивное воспоминание о встрече с самкой мыши.
Рамирес, завершающий докторскую диссертацию в Массачусетском технологическом институте, и Лю, который направляется в Северо-Западный университет, чтобы открыть собственную лабораторию, недавно взялись за другой важный вопрос памяти: можно ли воздействовать на депрессивное состояние животных, реактивируя позитивные воспоминания? Ответ, похоже, да. Они изучают мышиные модели ангедонии, или потери интереса к удовольствиям, одного из симптомов депрессии. Подопытные мыши, подвергавшиеся стрессу до тех пор, пока не переставали искать удовольствия (например, глоток сладкой воды), восстанавливали интерес, когда реактивировались энграммы, связанные с приятными переживаниями. Показатели успеха составляют 80%.
«Поскольку существует принципиальное доказательство того, что мы можем искусственно реактивировать воспоминания и создавать ложные воспоминания у животных, — говорит Рамирес, — единственный оставшийся шаг между ними и людьми — это просто технологические инновации».
А как насчёт этических проблем, связанных с манипуляцией памятью? Патрисия Чёрчленд, профессор Калифорнийского университета в Сан-Диего и автор книги « Прикосновение к нерву: личность как мозг» , утверждает, что подобная терапия не приведёт к таким глубоким изменениям, как кажется. Человеческая память, изначально неточная и нестабильная, давно является объектом вмешательства – от когнитивно-поведенческой терапии до электрошока и медикаментозного лечения. Лечение таких состояний, как депрессия, на уровне энграмм «является продолжением того, что мы уже делаем», – говорит Чёрчленд, ведущий философ в области нейронауки.
Рамирес считает, что операция на памяти неизбежна, хотя есть множество вопросов, требующих ответа. Как сделать её безопасной? Неинвазивной? Этической? Как будут отбираться пациенты? Как бы ни было болезненно пережить горе, большинство из нас также осознаёт, что это естественная, даже здоровая часть жизни. Старшеклассник, только что расставшийся с девушкой, может быть неподходящим кандидатом на операцию на память. Но разве не было бы бесчеловечно не облегчить страдания людей с деменцией или тяжёлой депрессией, если бы эффективное и безопасное вмешательство в память было возможно?
Прорывы Рамиреса и Лю в области механики памяти открывают новый мир возможностей – глубоких, пугающих, поразительных и неотложных. «Нам нужно начать разговор о том, что мы будем делать, когда это произойдёт, – говорит Рамирес, – чтобы мы были готовы и знали, как с этим справиться».
Комментариев нет:
Отправить комментарий