Новейшие препараты для похудения добились успеха не потому, что мы полностью поняли гормон, на котором они основаны, а потому, что нам повезло. И разработка лекарств, несмотря на все необходимые тщательные исследования, иногда сводится к удаче.
8 марта 2024 г. Сара Чжан АТЛАНТИКА
Оземпический, фокусный5 (CC BY-NC 2.0)
Когда ученые впервые создали класс лекарств, в который входит «Оземпик», они рассказали интересную историю о том, как эти лекарства будут работать: кишечник вырабатывает гормон под названием GLP-1, который сигнализирует о насыщении, поэтому препарат, имитирующий GLP-1, мог бы помочь. то же самое, помогая людям есть меньше и худеть.
Остальное, как говорится, уже история. Революция GLP-1 породила семаглутид, который стал Ozempic и Wegovy, и тирзепатид, который стал Mounjaro и Zepbound — лекарства-блокбастеры, которые быстро меняют лицо медицины ожирения. Препараты действуют по назначению: как мощные модуляторы аппетита. Но в то же время, когда они добились огромного успеха, первоначальная наука, лежащая в основе их разработки, развалилась. Тот факт, что они сработали, был «случайной счастливой случайностью», сказал мне Рэнди Сили, исследователь ожирения из Мичиганского университета. (Сили также консультировал и получал финансирование исследований от компаний, производящих препараты GLP-1.)
Теперь учёные начинают понимать почему. Исследования последних лет показали, что GLP-1 в кишечнике быстро разрушается и мало влияет на наш аппетит. Но гормон и его рецепторы естественным образом присутствуют и во многих частях мозга . Эти мозговые рецепторы, вероятно, являются причиной того, что препараты GLP-1 могут сдерживать желание есть, а также, как ни странно, сдерживать и другие желания. Препараты для похудения – это, в конечном счете, лекарства для мозга.
Лекарства от ожирения ключевым образом отличаются от природных молекул, которые они должны имитировать: они действуют намного дольше. ГПП-1, высвобождаемый в кишечнике, имеет период полураспада в кровотоке всего несколько минут, тогда как период полураспада семаглутида и тирзепатида измеряется днями. Это сделано специально. Оба препарата были специально разработаны, чтобы противостоять деградации, поэтому их нужно вводить только один раз в неделю. ( Самый первый препарат GLP-1 на рынке, эксенатид, нужно было вводить дважды в день , когда он был выпущен в 2005 году — эта область прошла долгий путь.) Лекарства также вводятся в дозах, намного превышающих уровень природного GLP. -1 когда-либо попадает в кровоток; Сили склонен оценивать ее в пять раз выше, но он говорит, что даже эта оценка может быть сильно занижена.
Читайте: Ozempic помогает сбросить не только жир.
Наполняя организм без разбора молекулами длительного действия, инъекции, вероятно, позволяют сконструированным препаратам GLP-1 проникать в те части тела, куда не может проникнуть естественный гормон кишечника, а именно, глубоко в мозг. Было показано, что препараты GLP-1 первого поколения, включая эксенатид, которые гораздо менее эффективны, чем нынешние препараты, преодолевают гематоэнцефалический барьер и щекочут области, важные для аппетита и тошноты. Что именно делают Ozempic и его преемники, еще менее ясно, но они настолько эффективны, что многие ученые думают, что они, прямо или косвенно, должны достичь далекого успеха.
Все это имеет значение, поскольку, как мы теперь знаем, мозг имеет свою собственную систему GLP-1, параллельную и в значительной степени отдельную от того, что происходит в кишечнике. Нейроны заднего мозга, расположенные у основания черепа, выделяют собственный GLP-1 , а слушающие его рецепторы расположены по всему мозгу. В экспериментах на животных воздействие на эти рецепторы действительно подавляло аппетит.
Ученым потребовалось много времени, чтобы оценить масштабы GLP-1 в мозге, рассказала мне Каролина Скибицка, нейробиолог из штата Пенсильвания. Когда в 2012 году она опубликовала свое первое исследование о влиянии препарата GLP-1 на систему вознаграждения дофамина, ей пришлось потратить два года на общение со скептически настроенными рецензентами. В то время, по ее словам, «эта идея считалась очень дикой». (Скибицка получила финансирование на исследования от Фонда Ново Нордиск, которому принадлежит контрольный пакет акций, но чьи гранты коммерчески независимы от Ново Нордиск, производителя Оземпика.) С тех пор в серии умных экспериментов с использованием грызунов ученым удалось чтобы показать, что препараты GLP-1, вероятно, действуют на мозг. Например, они не помогают подавлять аппетит у мышей, у которых генетически стерты рецепторы GLP-1 в мозгу . Более того, эффекты GLP-1 выходят за рамки еды : грызуны, получавшие препараты, будут пить меньше алкоголя и употреблять меньше кокаина. Как ни странно, люди, принимающие препараты GLP-1, сообщали о спонтанном отказе от алкоголя, курения, шоппинга и других зависимостей и компульсивного поведения.
Читайте: Ученые случайно изобрели лекарство от наркозависимости?
Если вам понравилась эта статья, подпишитесь на Snapshot, ежедневный обзор Portside. Электронная почта
(Одно сводное электронное письмо в день, вы можете изменить его в любое время , а Portside всегда бесплатен.)
Более точное понимание того, как GLP-1 работает в мозге, может помочь улучшить нынешние инъекции. Тошнота и рвота являются одними из наиболее распространенных побочных эффектов и, по-видимому, идут рука об руку с отсутствием аппетита. Но эти симптомы, по-видимому, управляются разными системами мозга, сказал мне Скотт Каноски, нейробиолог из Университета Южной Калифорнии. Фактически, ученым удалось найти области мозга у грызунов, где аналоги GLP-1 могут подавлять аппетит, не вызывая тошноты, что намекает на возможность разработки лекарств, которые будут делать то же самое.
Несмотря на то, что ученые сосредотачиваются на вероятных механизмах действия этих препаратов для похудения, они сталкиваются с новыми и загадочными вопросами. Тирзепатид, например, активирует рецепторы второго гормона, называемого ГИП, и это часто называют потенциальным объяснением его немного большей эффективности по сравнению с семаглутидом, который действует только на ГПП-1. Но только в прошлом месяце компания Amgen опубликовала данные о новом препарате, который активирует рецепторы GLP-1, блокирует рецепторы GIP и по-прежнему помогает людям худеть. Как два препарата с противоположным действием на ГИП могут иметь одинаковый результат?
Ученые озадачены, но не шокированы. В течение многих лет многообещающие результаты исследований на крысах и мышах не приводили к реальным методам лечения ожирения. Лекарствам на основе других, казалось бы, важных гормонов — грелина («гормона голода») и лептина («гормона сытости») — никогда не удавалось достичь впечатляющих клинических результатов, свойственных GLP-1. Новейшие лекарства добились успеха не потому, что мы полностью поняли гормон, на котором они основаны, а потому, что нам повезло. И разработка лекарств, несмотря на все необходимые тщательные исследования, иногда сводится к удаче.
В конце концов, кишечный GLP-1 все еще может быть важен, но не для регуляции аппетита. По словам Дэниела Друкера, эндокринолога из больницы Маунт-Синай в Торонто, вещество, которое вырабатывается в кишечнике, особенно в конце тонкой и толстой кишки, составляет большую часть GLP-1, вырабатываемого в организме. Он также имеет тенденцию к резкому повышению во время кишечных инфекций. Теперь Друкер считает, что GLP-1 в кишечнике в первую очередь отвечает за контроль воспаления. (Он консультировал и получал финансирование исследований от компаний, производящих препараты GLP-1.) Другие ученые изучали возможность использования препаратов GLP-1 для лечения воспалительных заболеваний кишечника , таких как язвенный колит и болезнь Крона. Но они столкнулись с небольшой дилеммой: многие люди с этими заболеваниями уже имеют недостаточный вес, а препараты GLP-1 слишком хороши для того, чтобы заставить людей терять больше веса.
Сара Чжан — штатный обозреватель The Atlantic.
Никогда не пропустите новости из The Atlantic. Подпишитесь на подробные отчеты и анализ.
Комментариев нет:
Отправить комментарий