Синтетически сконструированный вирус, содержащий гены-мишени, которые могут изменить ДНК каждой клетки вашего тела? Тогда ученые смогут контролировать гены извне организма? Добро пожаловать в клеточное перепрограммирование. Испания на лусидях могут нажать к гонцу 2025 года.
Вот как работает внешнее управление
Механизм, который позволяет ученым контролировать гены извне организма, например, включать и выключать их, обычно включает в себя передовые методы генной инженерии, особенно те, которые используются оптогенетика или Системы CRISPR-Cas с нешешними элеметями управелиями.
Оптогенетика включает использование света для управления клетками живой ткани, обычно нейронами, которые были генетически модифицированы для экспрессии светочувствительных ионных каналов. Проливая свет на эти клетки, исследователи могут активировать или заставить их замолчать. Этот метод в основном используется в нейробиологии, но может быть адаптирован для других приложений.
Системы CRISPR-Cas, особенно CRISPR-Cas9, являются мощными инструментами редактирования генов. Для внешнего управления этими системами исследователи часто используют индуцируемые промоторы или другие регуляторные элементы, реагирующие на внешние сигналы.
Недавние достижения включают использование магнитных полей для контроля экспрессии генов. Это предполагает включение магниточувствительных белков в генетическую систему, что позволяет активировать или дезактивировать внешние магнитные поля.
Частоты в терагерцовом диапазоне (5G, 6G) могут изменять экспрессию генов, но ее невозможно точно контролировать, и она в основном вызывает деградацию ДНК. Тем не менее, грядущий 6G будет широко использоваться в Internet of Bodies (I0B) и Body Area Networks (BAN). — Патрик Вуд, редактор.
Для тех, кто надеется вылечить смерть, а они легион, эксперимент 2016 года в Институте биологических исследований Солка в Сан-Диего стал пороговым — в момент, который изменил все. В эксперименте участвовали мыши, рожденные для быстрой жизни и смерти молодыми, выведенные с версией прогерии грызунов - состоянием, вызывающим преждевременное старение. Оставшись одни, животные становятся серыми и хрупкими, а затем умирают примерно через семь месяцев по сравнению с продолжительностью жизни типичных лабораторных мышей около двух лет.
Но у ученых Солка был план изменить судьбу стареющих животных’. Они ввели им вирус, несущий четыре гена, которые могут изменить форму ДНК и, по сути, снова сделать каждую клетку в телах грызунов. Ученые могли даже контролировать гены снаружи мышей, включая и выключая их, чтобы обеспечить безопасность и эффективность генетических изменений.
The experiment worked: The animals lived 30 percent longer afterward, a marked improvement, if not quite a normal mouse lifespan.
And, with that, the longevity gold rush entered a new era. Tech titans and venture capitalists started throwing billions of dollars at labs exploring the technique, called cellular reprogramming. Experiments began on other mice, as well as worms and monkeys.
Cellular reprogramming is now hailed by its supporters as the most promising scientific approach to improving human healthspans and lifespans. Proponents claim it has the potential to reshape how — and whether — we grow old. And later this year, a biotech company called Life Biosciences expects to file an application with the Food and Drug Administration to get approval for the first human trial of a version of the technique, according to Sharon Rosenzweig-Lipson, the company’s chief scientific officer.
But there have been serious side effects during some of the animal experiments, including gruesome tumors and even deaths. Some researchers worry the science is moving too fast, and basic questions about cellular reprogramming’s safety and effects for people and society still need to be addressed. What are the long-term health consequences? Who will benefit most: wealthy donors or anyone who’s aging or chronically ill? How much will it cost? And how far are humans willing to go for the possibility of more life?
“Honestly,” said Lucy Xu, a postdoctoral research fellow at Harvard Medical School who’s studied reprogramming in mice, “those questions keep me awake at night.”
Reversing aging in our cells
If you’ve never heard of cellular reprogramming, you’re hardly alone. A relatively new field, it began with the jaw-dropping 2006 revelation that just four genes could return even the oldest, most decrepit cell to a state resembling youth.
Those genes and their effects were discovered by the Japanese scientist, Shinya Yamanaka, who won the Nobel Prize in 2012 for his work and had the genes named after him. They became known as Yamanaka factors.
When introduced into a cell, the Yamanaka factors rapidly strip it of the outer layer of its DNA, known as the epigenome.
Our epigenome is the key to cellular reprogramming and also, frankly, life itself. If you’ve ever wondered how the cells in your heart know to be heart cells and not skin, bowel or some other cells, you can thank your epigenome. It’s what gives every cell its identity.
Our DNA starts out alike in almost every cell. But almost immediately, tiny clumps of molecules known as methyl groups start attaching themselves like mollusks to the outside of various genes, with different configurations in different cells. Depending on the number and patterns of these molecules, the genes beneath will be able to receive biochemical signals telling them to turn on, or they won’t.
This process, called methylation, is probably the most important part of our epigenome. Methylation continues throughout our lives and reflects those lives, for better and worse. Smoking strongly influences methylation patterns. So does exercise, although in almost opposite fashion. Ditto for stress, nutrition, parenting, illness, air pollution and many other choices and conditions.
Through methylation, our epigenome functions, in effect, as our bodies’ diary, with the tiny molecular doodles on our DNA recording what we’ve been doing with ourselves.
But nothing affects methylation as much as aging. The patterns of methylation during infancy are distinctly different than during childhood, adulthood and old age. Many longevity researchers believe these changes in methylation don’t just record our aging process, they drive it, meaning our evolving epigenome may be responsible for aging itself.
Rapidly growing monster tumors
In petri dishes, cellular reprogramming works just as expected. Add the Yamanaka factors to skin cells from a wrinkled centenarian — as scientists have done — and many of the cells will shed their methyl marks and turn back into newborn cells, or what scientists call pluripotent stem cells.
With no cellular memory of having been skin, these cells can become almost any type of cell, with the right coaxing. Pluripotent stem cells from donated human cells are routinely used today for tissue engineering and other medical and research purposes.
But the process isn’t efficient or benign. In a dish containing millions of elderly cells, many will become youthful stem cells after exposure to Yamanaka factors. But many others won’t, for reasons that remain mysterious. Some resist the process. Some die. And some, almost invariably, transform into huge, rapidly dividing growths known as teratomas or monster tumors. These develop when a stem cell doesn’t know what to become and turns into the wrong kind of cell. With a teratoma, teeth cells can wind up growing in a pelvis or bone cells in an eyeball. Although rarely malignant, teratomas often swell to massive sizes.
Researchers can eliminate teratomas in petri dishes easily enough. But in living creatures, the growths create real-life horror films. When Spanish researchers activated Yamanaka factors in healthy mice for an early cellular reprogramming experiment, many of the animals died within weeks, sprouting teratomas and other cancerous tumors all over their bodies.
“You’ll always have teratomas” during cellular reprogramming, said Paul Knoepfler, a professor at the University of California at Davis, who studies epigenetics, stem cells and cancer. “It’s part of the process. It’s actually how you can tell reprogramming is working.”
So, to realize the promise of reprogramming in people, researchers realized they would need to find a better, safer way to turn back cellular time.
For those hoping to cure death, and they are legion, a 2016 experiment at the Salk Institute for Biological Studies in San Diego has become liminal — the moment that changed everything. The experiment involved mice born to live fast and die young, bred with a rodent version of progeria, a condition that causes premature aging. Left alone, the animals grow gray and frail and then die about seven months later, compared to a lifespan of about two years for typical lab mice.
But the Salk scientists had a plan to change the aging animals’ fate. They injected them with a virus carrying four genes that can reshape DNA and, in effect, make every cell in the rodents’ bodies young again. The scientists could even control the genes from outside the mice, turning them on and off to manage the safety and potency of the genetic changes.
The experiment worked: The animals lived 30 percent longer afterward, a marked improvement, if not quite a normal mouse lifespan.
And, with that, the longevity gold rush entered a new era. Tech titans and venture capitalists started throwing billions of dollars at labs exploring the technique, called cellular reprogramming. Experiments began on other mice, as well as worms and monkeys.
Cellular reprogramming is now hailed by its supporters as the most promising scientific approach to improving human healthspans and lifespans. Proponents claim it has the potential to reshape how — and whether — we grow old. And later this year, a biotech company called Life Biosciences expects to file an application with the Food and Drug Administration to get approval for the first human trial of a version of the technique, according to Sharon Rosenzweig-Lipson, the company’s chief scientific officer.
But there have been serious side effects during some of the animal experiments, including gruesome tumors and even deaths. Some researchers worry the science is moving too fast, and basic questions about cellular reprogramming’s safety and effects for people and society still need to be addressed. What are the long-term health consequences? Who will benefit most: wealthy donors or anyone who’s aging or chronically ill? How much will it cost? And how far are humans willing to go for the possibility of more life?
“Honestly,” said Lucy Xu, a postdoctoral research fellow at Harvard Medical School who’s studied reprogramming in mice, “those questions keep me awake at night.”
Reversing aging in our cells
If you’ve never heard of cellular reprogramming, you’re hardly alone. A relatively new field, it began with the jaw-dropping 2006 revelation that just four genes could return even the oldest, most decrepit cell to a state resembling youth.
Those genes and their effects were discovered by the Japanese scientist, Shinya Yamanaka, who won the Nobel Prize in 2012 for his work and had the genes named after him. They became known as Yamanaka factors.
When introduced into a cell, the Yamanaka factors rapidly strip it of the outer layer of its DNA, known as the epigenome.
Our epigenome is the key to cellular reprogramming and also, frankly, life itself. If you’ve ever wondered how the cells in your heart know to be heart cells and not skin, bowel or some other cells, you can thank your epigenome. It’s what gives every cell its identity.
Our DNA starts out alike in almost every cell. But almost immediately, tiny clumps of molecules known as methyl groups start attaching themselves like mollusks to the outside of various genes, with different configurations in different cells. Depending on the number and patterns of these molecules, the genes beneath will be able to receive biochemical signals telling them to turn on, or they won’t.
This process, called methylation, is probably the most important part of our epigenome. Methylation continues throughout our lives and reflects those lives, for better and worse. Smoking strongly influences methylation patterns. So does exercise, although in almost opposite fashion. Ditto for stress, nutrition, parenting, illness, air pollution and many other choices and conditions.
Through methylation, our epigenome functions, in effect, as our bodies’ diary, with the tiny molecular doodles on our DNA recording what we’ve been doing with ourselves.
But nothing affects methylation as much as aging. The patterns of methylation during infancy are distinctly different than during childhood, adulthood and old age. Many longevity researchers believe these changes in methylation don’t just record our aging process, they drive it, meaning our evolving epigenome may be responsible for aging itself.
Rapidly growing monster tumors
В чашках Петри клеточное перепрограммирование работает так же, как и ожидалось. Добавьте факторы Яманака в клетки кожи морщинистого долгожителя — как это сделали ученые — и многие клетки сбросят свои метильные метки и снова превратятся в новорожденные клетки, или то, что ученые называют плюрипотентными стволовыми клетками.
Не имея клеточной памяти о том, что они были кожей, эти клетки могут стать клетками практически любого типа, причем правые коаксиальные. Плюрипотентные стволовые клетки из донорских клеток человека сегодня регулярно используются для тканевой инженерии и других медицинских и исследовательских целей.
Но процесс не эффективен и не доброкачественен. В чашке, содержащей миллионы пожилых клеток, многие из них станут молодыми стволовыми клетками после воздействия факторов Яманака. А многие другие - нет, по причинам, которые остаются загадочными. Некоторые сопротивляются процессу. Некоторые умирают. А некоторые, почти всегда, трансформируются в огромные, быстро делящиеся наросты, известные как тератомы или опухоли-монстры. Они развиваются, когда стволовая клетка не знает, кем стать, и превращается не в ту клетку. При тератоме клетки зубов могут расти в тазу или костные клетки глазного яблока. Тератомы, хотя и редко злокачественные, часто набухают до огромных размеров.
Исследователи могут достаточно легко устранить тератомы в чашках Петри. Но у живых существ наросты создают реальные фильмы ужасов. Когда испанские исследователи активировали факторы Яманака у здоровых мышей ранний эксперимент по клеточному перепрограммированию, многие животные умерли в течение нескольких недель, прорастив тератомы и другие раковые опухоли по всему телу.
“Во время клеточного перепрограммирования у вас всегда будет teratomas”, - сказал Пол Кнопфлер, профессор Калифорнийского университета в Дэвисе, изучающий эпигенетику, стволовые клетки и рак. “Это часть процесса. На самом деле вы можете сказать, что перепрограммирование работает.”
Итак, чтобы реализовать обещание перепрограммирования у людей, исследователи поняли, что им нужно найти лучший и более безопасный способ повернуть время сотовой связи вспять.
Более перспективный путь вперед
Несколько лет назад в лаборатории Гарвардского университета ученые сдавливали зрительные нервы здоровых в остальном мышей, чтобы вызвать состояние, похожее на инсульт в глазу. Это состояние может существенно ухудшить зрение.
Затем ученые обработали мышей новой инновационной формой клеточного перепрограммирования, введя им в глаза вирус, несущий три фактора Яманаки, опустив один фактор, который, как было обнаружено, часто запускает рак.
Три оставшихся фактора были генетически модифицированы так, чтобы расти активными только в присутствии антибиотика доксициклина. Затем ученые давали мышам воду, содержащую антибиотик, по контролируемому графику: два дня с препаратом и пять дней без него в течение двух месяцев.
План состоял в том, чтобы перепрограммировать клетки зрительного нерва лишь частично, удаляя большую часть, но не все, их метилирования. Таким образом, клетки сохранят свою фундаментальную идентичность, даже если они функционально помолодеют.
В таком сценарии тератомы не представляли бы препятствия, ведь пораженные клетки никогда не регрессировали бы в полной мере в стволовые. Вместо этого это были бы те же самые клетки, но более бодрые, молодые и, надеюсь, более способные залечить поврежденный зрительный нерв.
Приближаемся к испытаниям на людях
Гарвард результаты исследования на мышах, опубликовано в Nature в декабре 2020 года, под обложкой, “Turning Back Time?” показалось положительным. Исследователи отметили эпигенетические изменения в клетках и возобновление роста поврежденных зрительных нервов у многих мышей, которые получали лечение. Они сообщили об отсутствии тератом.
“Это было довольно захватывающе,” сказал Дэвид Синклер, гарвардский генетик, старший автор исследования глаз мышей и противоречивая фигура среди исследователей долголетия.
Синклер ушел в отставку в прошлом марте будучи президентом Академии исследований здоровья и продолжительности жизни, престижной организации исследователей долголетия, после того, как другие видные ученые в группе оспорили его утверждение о том, что собачья добавка, разработанная компанией, совладельцем которой он является, может “обратить вспять старение собак. Под огонь от коллег заявив, что это утверждение безответственно и не подкреплено доказательствами, Синклер пересмотрел формулировку и выразил сожаление по поводу того, что не был более точным, хотя и придерживался основного исследования. В своем интервью The Washington Post Синклер отказался комментировать инцидент.
В 2021 году Синклер и Гарвард лицензировали биотехнологической компании версию частичного клеточного перепрограммирования его лаборатории Жизнь Бионауки. . (Sinclair сохраняет за собой капитал.) В апреле 2023 года компания сообщил на офтальмологической конференции они успешно использовали эту версию частичного клеточного перепрограммирования в глазах обезьян с типом инсульта зрительного нерва. Компания заявила, что эксперимент восстановил некоторые аспекты обезьян’ потерянного зрения и изменил некоторые нервные клетки’ эпигеномов —, что означает, что клетки напоминали клетки молодых животных.
Это была первая попытка частичного перепрограммирования у приматов. Компания в презентации не сообщала об опухолях и других побочных эффектах, но результаты еще не прошли экспертную оценку и не опубликованы.
In December 2023, company representatives met with FDA officials to discuss their plans to use partial cellular reprogramming in the eyes of people with optic nerve strokes, Rosenzweig-Lipson said. Optic nerve strokes are relatively uncommon in people, typically affecting about 6,000 adults a year, but can be debilitating. The loss of vision in the affected eye is sudden, often total and usually irreversible, although some eyes improve on their own. There is no treatment. (In a statement to The Post, the FDA declined to comment on any interactions with Life Biosciences.)
If the FDA approves its application, the company will repeat the methods from the mouse and monkey experiments, Rosenzweig-Lipson said. Scientists will inject volunteers’ eyes with Yamanaka factors that can be turned off or on with the antibiotic doxycycline, Rosenzweig-Lipson said. The hope is that the cells in people’s damaged optic nerves will grow more youthful at an epigenetic level, and their vision will improve.
Компания думает, что ее частичное перепрограммирование не приведет к образованию опухолей, поскольку в ее протоколе отсутствует самый канцерогенный из факторов Яманака, - сказала Розенцвейг-Липсон. Они также считают, основываясь на своих исследованиях на животных, остальные факторы не перекочуют из глазного яблока в другие части тела.
Золотая лихорадка долголетия
Другие ученые также стремятся первыми повлиять на старение людей. Награды — медицинские, социальные и финансовые — могут быть огромными.
Ко времени Гарвардского исследования в ряде лабораторий уже использовались различные формы частичного клеточного перепрограммирования. В Институте Солка ученые сделали это следил их исследования прогерических мышей путем создания мышей, у которых на ДНК были созданы дополнительные копии четырех факторов Яманаки, которые можно было активировать доксициклином.
Через несколько месяцев большинство полностью перепрограммированных мышей умерли. Частично перепрограммированные грызуны были еще живы и тератом не испытывали. А у взрослых животных их почки и кожа были биологически “моложе,” согласно тестам их эпигеномов.
Ни одно из животных не прожило дольше нормы, что и было основным пунктом эксперимента. Но исследователи увидели надежду в общих результатах методики, которую они называют клеточным омоложением.
“Я оптимистичен в отношении того, что с клеточным омоложением мы можем изменить скорость прогрессирования старения и тем самым увеличить общую продолжительность здоровья,” сказал Хуан Карлос Изписуа Бельмонте, который был старшим научным сотрудником Института Солка, который курировал исследования по перепрограммированию клеток мышей и сейчас является директор Научного института Altos Labs в Сан-Диего, где он продолжает изучать клеточное перепрограммирование.
По общему мнению, Altos Labs является самым финансируемым биотехнологическим стартапом в истории и открылся в январе 2022 года, получив начальное финансирование в размере около $3 миллиардов долларов от технологических миллиардеров и других лиц, в том числе сообщается Джефф Безос, основатель Amazon и владелец The Post. (Безос не ответил на просьбу о комментариях.) Заголовки и комментарий в то время описанный labs’ основан как высокотехнологичный поиск длительной продолжительности жизни и даже бессмертия путем обращения вспять старения внутри каждой клетки тела.
Но для начала, сходятся во мнении почти все исследователи и аналитики, эксперименты на людях с использованием клеточного перепрограммирования, будь то в Альтосе или других лабораториях, будут ограничены по объему. (Представитель компании Altos отказался комментировать текущий статус своих исследований или возможность экспериментов на людях в будущем.) Они сосредоточатся на конкретных заболеваниях, связанных со старением, таких как диабет, артрит, инсульт зрительного нерва, глаукома, деменция и другие, а не само старение, так как старение, по данным FDA, не является болезнью, а препараты и другие методы лечения не могут быть одобрены для его лечения, хотя и после одобрения наркотики можно использовать не по назначению.
Неясно, правда, удовлетворит ли лечение поврежденных глаз или боли в коленях состоятельных спонсоров, вливающих миллиарды в охоту на более долгие жизни.
В то же время некоторые исследователи обеспокоены тем, что проблемы безопасности остаются непреодолимыми.
“Я не верю, что у живых людей может быть перепрограммирование,” даже частичное перепрограммирование без серьезных побочных эффектов, - сказал Чарльз Бреннер, исследователь диабета и рака в исследовательском центре "Город надежды" в Дуарте, Калифорния, и частый критик исследований по перепрограммированию. “Перепрограммированные клетки быстро делятся. Раковые клетки быстро делятся. Вы практически говорите этим клеткам стать раком.”
Есть и другие открытые вопросы. Никто пока не знает, почему одни клетки реагируют на перепрограммирование, а другие нет, как долго длятся эпигенетические изменения или усилия по перепрограммированию должны быть сосредоточены на конкретных органах или на всем теле.
В амбициозной исследование из Стэнфордского университета, опубликованного в марте 2024 года, ученые использовали частичное перепрограммирование либо по всему телу старых мышей, либо только внутри их мозга, надеясь в обоих случаях улучшить здоровье мозга.
Но эксперимент на всем теле привел к дополнительному воспалению в мозге животных по неизвестным причинам и небольшому количеству полезных изменений в нейронах. Более целенаправленная попытка с перепрограммированием, ограниченным мозгом животных’, привела к увеличению количества нейронов новорожденных, а также к увеличению воспаления головного мозга, что увеличивает риск нейродегенерации.
“Я думаю, что существует потенциальное значение в клеточном перепрограммировании для борьбы с заболеваниями головного мозга и другими состояниями, - сказал Сюй, который руководил исследованием мозга в качестве аспиранта-исследователя в Стэнфорде, но с тех пор покинул эту область, отчасти из-за опасений по поводу возможных недостатков перепрограммирования. “Меня беспокоит скорость”, с которой исследователи перепрограммирования движутся к экспериментам на людях, - сказала она.
Не испугавшись, Life Biosciences заявила в своем заявлении, что компания считает, что она “остается на пути к получению одобрения FDA в ближайшее время и к началу первых клинических испытаний на людях своей терапии перепрограммирования до конца года.
Комментариев нет:
Отправить комментарий