Устали от COVID? Так же как и ваша иммунная система: врожденная, адаптивная и комплементарная все на обед, и вы предоставлены сами себе.Tired of COVID? So is your immune system: innate, adaptive and complement are all out to lunch, and you're on your own.
Переключение класса антител IgG4: конец линииIgG4 Antibody Class Switch: End Of The Line
Устали от COVID? Так же как и ваша иммунная система: врожденная, адаптивная и комплементарная все на обед, и вы предоставлены сами себе.Tired of COVID? So is your immune system: innate, adaptive and complement are all out to lunch, and you're on your own.
За последние несколько недель все, кто склонен к науке, гудели о Over the last few weeks, anybody scientifically inclined has been abuzz about the переключении класса IgG4, которое наблюдалось после вакцинации IgG4 class switch that has been observed post-vaccination. Я думаю, можно с уверенностью сказать, что это застало абсолютно всех врасплох: ни основные лжецы, ни сопротивление, похоже, не предвидели этого. Хотя есть много блестящих ученых, которые точно предсказали многое из того, что мы увидим с течением времени, я не могу вспомнить ни одного, кто предвидел приближение этой конкретной катастрофы. Пожалуйста, поправьте меня, если я ошибаюсь, потому что они заслуживают аплодисментов.. I think it’s safe to say this caught absolutely everybody by surprise: neither the mainstream liars nor the resistance seem to have seen this one coming. While there are a lot of brilliant scientists that have accurately predicted a lot of what we would see over time, I can’t think of a single one that saw this particular disaster coming. Please correct me if I’m mistaken, because they deserve some applause.
С учетом сказанного - это катастрофа. Я не хотел присоединяться к хору предсказателей судьбы, не получив кристально ясного понимания механизмов и последствий; теперь, когда это сделано, единственное, что осталось сделать, это поделиться с вами тем, что я узнал, и надеяться, что между нами мы сможем связаться с некоторыми из этих людей, пока не стало слишком поздно.With that said - it is a disaster. I’ve been reluctant to join the chorus of doomsayers without gaining a crystal clear understanding of the mechanisms and the implications; having now done so, the only thing left to do is to share what I’ve learned with you, and hope that between us, we might be able to reach a few of these people before it’s too late.
Если вы сделали прививку от COVID-19, If you took a COVID-19 vaccine, вам необходимо прочитать это. you need to read this.Я и многие другие годами пытались спасти вас от вашего собственного высокомерия и самодовольства. Myself, and many others, have been trying to save you from your own arrogant, self-righteous selves for years at this point.
Последний шанс.Last chance.
Если вас интересуют точные науки, смело переходите к «длинной» версии. По сути, это то же самое содержание, но гораздо более техническое, подробное, точное и тщательно цитируемое.If you’re here for the hard science, feel free to skip ahead to the “long” version. It’s essentially the same content, but much more technical, detailed, accurate, and thoroughly cited.
короткая версияThe short version
Иммунные реакции бурны, агрессивны и наносят вред организму. Это по дизайну; точно так же, как армия идет на войну, иммунная система физически борется с вторгшимися патогенами, а используемое ею оружие наносит побочный ущерб. Иногда они вызывают многое: чрезмерная иммунная реакция является отличительной чертой SARS-CoV-2 и одной из основных причин смертности при тяжелой форме COVID. Вот почему мы страдаем воспалением: как ваша кожа воспаляется, если вы проливаете на нее кислоту, так же воспаляются ваши кровеносные сосуды и органы, когда ваша иммунная система выливает на них кислоту. Как правило, это хорошо: инфицированные клетки часто (хотя и не всегда) необходимо уничтожать, и наша иммунная система всегда готова это сделать.Immune reactions are violent, corrosive, and damaging to the body. This is by design; just as an army goes to war, the immune system physically fights invading pathogens, and the weapons it uses cause collateral damage. Sometimes, they cause a lot: immune overreaction is a hallmark of SARS-CoV-2, and among the primary causes of mortality for severe COVID. This is why we suffer inflammation: just as your skin will become inflamed if you spill acid on it, so too will your blood vessels and organs, as your immune system pours acid on them. Usually, that’s a good thing: infected cells often (although not always) need to be destroyed, and our immune systems are all too happy to oblige.
Конечно, ваша иммунная система на самом деле не знает, оправдывает ли какое-либо инородное тело боевые позиции. Это одна из причин, по которой обычные вакцины вводят вместе с токсичными адъювантами; они вызывают небольшой локальный хаос, чтобы убедиться, что ваше тело знает, что Of course, your immune system does not actually know whether any given foreign body warrants battle stations. This is among the reasons ordinary vaccines are injected alongside toxic adjuvants; they cause a bit of local mayhem to make sure your body knows that это плохо, и вам нужно бороться с этим. this is a bad one and you need to fight it.Вы можете знать или не знать, что мРНК-вакцины не поставляются с адъювантами. Я полагаю, они решили, что один шип достаточно токсичен - он действительно нужен? Частично из-за отсутствия адъювантов иммунная система людей, вакцинированных мРНК, решает, что с вирусом вообще не стоит бороться. You may or may not be aware that the mRNA vaccines do not come with adjuvants. I suppose they figured that the spike alone is toxic enough - does it really need any? Partially due to that absence of adjuvants, it appears that the immune systems of people vaccinated with mRNA are deciding that the virus actually isn’t worth fighting at all.
Когда организм неоднократно подвергается воздействию безвредного инородного тела, такого как пыльца, дендритные клетки делают вывод и начинают вырабатывать антитела IgG4 When the body is repeatedly exposed to a harmless foreign body, such as pollen, dendritic cells make a judgment call, and they begin producing IgG4 antibodies* *. По сути, это сигналы сна: при встрече с инородным телом антитело связывается с ним, любая иммунная клетка, с которой оно сталкивается, получает указание оставить его в покое, и они подчиняются; это не те дроиды, которых вы ищете.. These are effectively sleep signals: upon encountering the foreign body, the antibody binds to it, any immune cell it encounters will be instructed to leave it alone, and they oblige; these are not the droids you are looking for.
*Я знаю. Перейдите к точной науке, если вам не нужна упрощенная версия.*I know. Skip to the hard science if you don’t want the simplified version.
Это отлично подходит для предотвращения обширных ненужных повреждений, которые могут возникнуть, если вы будете постоянно бороться с безвредными, невоспроизводящимися инородными телами. Тем не менее, SARS-CoV-2 категорически не таков: один только шип невероятно опасен, белки, продуцируемые вирусом, сами по себе вызывают меньший уровень воспаления, а неконтролируемое размножение почти любого патогена неизбежно приводит к отказу органов и смерти из-за к повреждению и дисфункции клеток.That’s great for preventing the extensive, unnecessary damage that would occur if you were to be constantly fighting harmless, non-replicating foreign bodies. However, SARS-CoV-2 is emphatically not that: the spike alone is incredibly damaging, proteins produced by the virus cause a lesser level of inflammation in their own right, and uncontrolled replication of almost any pathogen inevitably leads to organ failure and death due to cell damage and dysfunction alone.
Заимствуя и продолжая блестящую аналогию изTo borrow, and extend, a brilliant analogy from
, кто сказал это лучше всего: подумайте о вторжении в дом. Вирус — это грабитель, и этот грабитель придет, чтобы забрать ваши вещи. До сих пор никого не было дома, но сработала сигнализация; первоначальный антигенный грех, вызванный устаревшей мРНК, до сих пор препятствовал полностью эффективному ответу антител, но тревога все еще включена, и полицейские в конце концов появятся. Их болезни были более серьезными и длились дольше, но подавляющее большинство из них все еще могли выжить. Это вот-вот изменится., who said it best: consider a home invasion. The virus is a burglar, and that burglar is coming to take your stuff. Thus far, nobody has been home, but the alarms have still been working; the original antigenic sin caused by outdated mRNA has thus far precluded a fully effective antibody response, but the alarm is still on, and the cops are going to show up eventually. Their diseases have been more severe and lasted longer, but they've still been, for the vast majority, generally able to survive. That's about to change.Ситуация, в которой мы сейчас находимся, намного хуже. Мало того, что никого больше нет дома, так еще и копы стоят у дверей, The situation we now find ourselves in is much worse. Not only is nobody home anymore, but the cops are standing by the door, охраняя грабителей. guarding the burglars.Антитела IgG4 подавляют как врожденную, так и адаптивную иммунную систему: они связываются с комплексами FcγRIIB на клеточной поверхности, которые по-разному дезактивируют и разрушают иммунные реакции и клетки, они связываются с самими вирионами, связываются с Т-клетками CD4 и дендритными клетками. , и они даже связываются с преобразователями сигнального каскада иммунной системы комплемента; куда бы они ни пошли, сообщение звучит громко и ясно. IgG4 antibodies act to suppress the innate immune system as well as the adaptive: they bind to FcγRIIB complexes on cell surfaces that variously deactivate and destroy immune responses and cells, they bind to the virions themselves, they bind to CD4 T-cells and dendritic cells, and and they even bind to the signal cascade transducers of the complement immune system; everywhere they go, the message is loud and clear. Здесь нечего смотреть. Пожалуйста, разойдитесь.Nothing to see here. Please disperse.
Я надеялся, что по крайней мере элементы врожденной иммунной системы будут сохранены. Нет игральных костей. С четным I had hoped that at least elements of the innate immune system would be spared. No dice. With even дополнениемcomplementбудучи закрыты, вакцинированных ждет мир боли. Рассмотрим избыточную статистику смертности, которая неуклонно растет в последнее время: хотя до сих пор они, скорее всего, были связаны в основном с скрытыми последствиями вакцинации, в следующий раз, когда число COVID начнет расти, мы должны ожидать, что вакцинированные умирают в массовом порядке. . Вероятно, в большинстве случаев они также не будут умирать в больнице: поскольку иммунный ответ настолько сильно притуплен, типичные признаки и симптомы инфекции, скорее всего, будут отсутствовать. На самом деле это было бы забавно, если бы не было так ужасно: неконтролируемое размножение приведет к тому, что триллионы вирионов беспрепятственно прорвут ткани, подвергая жертву такому же количеству биоактивного токсичного шиповидного белка, которое создается прививками мРНК. Сгустки крови, миокардит, аутоиммунитет, прионные заболевания; все, что могут вызвать прививки в краткосрочной перспективе, также может вызвать и вирус; и being shut down, vaccinees are in for a world of hurt. Consider the excess death statistics that have been steadily rising lately: while these are, thus far, very likely to have been attributable mostly to otherwise silent vaccine injuries, the next time the COVID numbers start rising, we should expect to see vaccinees dying in droves. They likely, mostly, won’t be dying in hospital, either: with the immune response so dramatically blunted, the typical signs and symptoms of infection will likely be all but absent. It would actually be funny, if it weren’t so horrific: uncontrolled replication will lead to trillions of virions tearing unchallenged through the tissues, exposing the victim to a similar quantity of bioactive, toxic spike protein as is created by the mRNA shots. Blood clots, myocarditis, autoimmunity, prion diseases; everything that the shots can cause in the short term, so too will the virus; and самым первым признаком того, что они даже заражены, может быть их внезапная и бесцеремонная смерть the very first clue that they’re even infected may well be their sudden and unceremonious death, возможно, предшествовавшая некоторому общему ощущению недомогания, если им повезет., perhaps preceded by some general feeling of being unwell if they’re lucky.
На момент написания не было известного способа обратить этот процесс вспять. Если вы вырабатываете антитела IgG4 в ответ на вирус, вы, вероятно, будете продолжать делать это всегда, пока мы не найдем способ обратить это вспять. Может быть, настоящая вакцина сделает это. Однако надежда на вас еще есть (большая): As of time of writing, there is no known way to reverse this process. If you are producing IgG4 antibodies in response to the virus, you will likely continue to do so forever, until and unless we find a way to reverse it. Maybe a real vaccine would do it. However, there is still (a great deal of) hope for you: профилактика prophylaxisи лечение. and treatment.
Между прочим, это та часть, где вы извиняетесь перед людьми, над которыми вы смеялись, за то, что ели лошадиный паштет. Надеюсь, вы уже это сделали. Если нет - приступайте. Ты был неправ. Очень, очень, смертельно неправильно, и в этом тоже какая-то задница.This is the part where you apologize to the people you laughed at for eating horse paste, by the way. Hopefully you’ve already done that. If not - get started. You were wrong. Very, very, lethally wrong, and kind of an asshole about it, too.
Полный протокол и объяснение находятся внизу этой статьи. Частью этого является ивермектин, но в данный момент вам потребуется нечто большее, чтобы спасти вас. Тебе повезло, что хоть кто-то еще пытается. Мы знаем, что бы ты сделал с нами в 1943 году, ты, подлец, послушник порядка.The full protocol, and the explanation, is at the bottom of this article. Ivermectin is part of it, but it’s gonna take more than that to save you at this point. You’re lucky anybody’s even still trying. We know what you would’ve done to us in 1943, you rascally little order-follower.
Длинная версияThe Long Version
Я очень рад объявить... что наконец-то понял, как правильно использовать редактор Substack. Ууууу! Им действительно нужно исправить удивительную исчезающую панель инструментов. В любом случае, в этом разделе вы обнаружите, что каждое отдельное утверждение имеет очень хорошие источники. Если вы не согласны с чем-то, что я написал, пожалуйста, найдите время, чтобы прочитать предоставленные цитаты, прежде чем вернуться к Vax-Scene Колберта. Если это не поможет вам понять, что с вами сделали, то ничто не поможет.I am very happy to announce … that I finally figured out how to use Substack’s editor properly. Woohoo! They really need to fix the amazing disappearing toolbar. Anyway - throughout this section, you will find that every single statement is very well sourced. If you take issue with something I’ve written, please take the time to read the provided citations before you flip back to Colbert’s Vax-Scene. If this can’t help you understand what’s been done to you, nothing can.
Есть что рассказать, и я не оставлю камня на камне. К тому времени, когда вы дойдете до конца этой статьи, если вы потратите время на чтение цитат, вы будете лучше понимать соответствующие аспекты иммунологии, микробиологии, вирусологии, патологии и протеомики, чем подавляющее большинство практикующих врачей. Кое-что из этого вы уже знаете; много нового будет. Что вы будете делать с этой информацией, зависит от вас, но я прошу вас использовать ее, чтобы помочь людям, которые в ней нуждаются. Возможно, после того, как они извинятся. Клотт Адамс, вперед!There is a lot to cover, and I am leaving no stone unturned. By the time you reach the end of this article, if you take the time to read the citations, you will have a greater understanding of the relevant aspects of immunology, microbiology, virology, pathology and proteomics than the vast majority of medical practitioners. Some of it you will already know; a lot will be new. What you do with this information is up to you, but I ask that you use it to help the people that need it. After they apologize, perhaps. Clott Adams, lead the way!
Без дальнейших церемоний, давайте углубимся в это.Without further ado, let’s get into it.
Краткое описание всегоA Brief Expository Of Everything
Обычно считается, что иммунная система состоит из двух широких областей: The immune system is typically considered to be composed of two broad fields: врожденной и адаптивной innate and adaptive. Для целей этой статьи я расширяю его до четырех: . For the purposes of this article, I am expanding it to four: врожденный innate, , адаптивный adaptive, , комплементарный complementи , and цитозольный cytosolic. Таким образом, мы можем более точно идентифицировать, сравнивать, сопоставлять, характеризовать и исследовать соответствующие аспекты каждого из них. Это не будет полное прохождение; Я мог бы потратить всю жизнь, пытаясь написать это. Скорее, я сосредоточусь и обсужу только соответствующие разделы.. In this manner, we can more accurately identify, compare, contrast, characterize and explore the relevant aspects of each. This will not be a full walkthrough; I could spend a lifetime trying to write that up. Rather, I will focus on and discuss only the relevant sections.
Адаптивный иммунитет: антителаAdaptive Immunity: Antibodies
Адаптивный иммунитет в значительной степени сосредоточен на распознавании Adaptive immunity is, largely, centered around the recognition of антигенных пептидов antigenic peptides, , the выработке антител production of antibodies, последующем , the subsequent связывании этих антител с патогенами binding of those antibodies to pathogensи взаимодействии этих связанных антител с различными иммунными клетками для выполнения различных функций. Есть , and the interaction of those bound antibodies with various immune cells to elicit various functions. There are несколько классов и несколько подклассов several classes, and several subclasses. Те, на которых мы сосредоточимся, - это класс антител IgG.. The ones we will be focusing on are the IgG antibody class.
При наивном контакте с любым патогеном первыми вырабатываются антитела класса IgM. Upon naïve exposure to any given pathogen, the first antibodies to be deployed will be those of the IgM class. Они очень обширны и неспецифичны These are very broad and non-specificи представляют собой первый шаг к созданию иммунитета к любому данному патогену: , and constitute the first step towards building immunity to any given pathogen: как только инфекция прогрессирует, начинают формироваться специфичные к патогену IgG-антитела once an infection has progressed, pathogen-specific IgG antibodies begin to form. IgG1, IgG2 и IgG3 играют . IgG1, IgG2 and IgG3 all play решающую, а иногда и перекрывающуюся роль crucial, and occasionally overlapping roles: после связывания с патогеном их роль заключается в : subsequent to binding to the pathogen, their roles are активации системы комплемента activating the complement system, маркировке патогенов для , marking pathogens for фагоцитоза врожденными и адаптивными иммунными клетками phagocytosis by innate and adaptive immune cells, , нейтрализации входных белков вируса neutralizing viral entry proteins, , доставке связанных белков в лимфу. узлы ferrying bound proteins to lymph nodesдля расследования и многое другое. for investigation, and more.
IgG4 – антиантитело IgG4 is the anti-antibody. Он не нейтрализует патогены, не делает их мишенями и не активирует комплемент: скорее, он сигнализирует всему, что встречает, что его добыча безвредна и не должна подвергаться нападению. IgG4 экспрессируется при повторном контакте с инородным телом, которое . It does not neutralize pathogens, cause them to be targeted, or activate complement: rather, it signals to anything it meets that its quarry is harmless, and should not be attacked. IgG4 is expressed upon repeated exposure to a foreign body that дендритные клетки, вдохновители иммунного ответа, определили как безвредное dendritic cells, the masterminds of the immune response, have determined to be harmless. Основным примером их функции является . The primary example of their function is предотвращение ненужного иммунного ответа на пыльцу preventing an unnecessary immune response to pollen. Хотя они и связаны . While they have been с аутоиммунными заболеваниями implicated in autoimmune disease, здесь они не имеют значения. Возвращаясь к военной аналогии: IgG4 — это мигающий сигнал IFF ( , that is not their relevance here. Going with the military analogy: IgG4 is a blinking IFF (идентификация «свой-чужой Identification Friend or Foe»).) signal.
Реакция IgG4 на размножающийся опасный патоген, An IgG4 response to a replicating, dangerous pathogen вполне возможно, является единственной наихудшей реакцией, которую мы могли бы вызвать is quite possibly the single worst response we could have induced, и, как отмечалось в начале, именно это и происходит. Уровни сыворотки различных подклассов IgG , and as noted in the beginning, that is exactly what is happening. Serum levels of the different IgG subclasses обычно несколько различаются в ответ на инфекцию normally vary somewhat in response to infection. Что не является нормальным, так это тот факт, что в течение нескольких месяцев после ревакцинации - неясно, сколько, что также может свидетельствовать о том, что . What is not normal is the fact that within a few months of a booster - it is unclear how many, which may also be testament to the fact that подавляющее большинство прививок, вероятно, имеют разную степень неактивности a large majority of the shots being given are likely various degrees of inactive- уровни IgG1 в сыворотке крови. , IgG2 и IgG3 резко уменьшаются, и в ответ преобладает IgG4. - serum levels of IgG1, IgG2 and IgG3 become severely diminished, and the response is dominated by IgG4.
Есть несколько опасных ловушек, которые следует учитывать в процессе тестирования этих вакцин. Главной проблемой для иммунологов There are several dangerous pitfalls that should have been accounted for in the process of testing these vaccines. The major point of alarm for immunologists до сих пор был первородный антигенный грех.has, thus far, been original antigenic sin: если иммунный ответ сильно натренирован на распознавание только определенного пептида патогена, то при столкновении с мутантной версией будут вырабатываться неправильные, несвязывающие и ненейтрализующие антитела, и патоген будет иметь гораздо большую свободу для размножаться и вызывать заболевание до тех пор, пока остальная часть иммунной системы не догонит его. В испытаниях на животных смерть очень часто наступает раньше этого времени. В частности, считалось, что коронавирусы особенно восприимчивы к этой проблеме из-за многочисленных испытаний на животных в 2000-х годах, когда вакцины испытывали против более ранних воплощений атипичной пневмонии, при которой каждое вакцинированное животное постоянно умирало.: if the immune response is strongly trained to recognize only a specific peptide from a pathogen, then upon encountering a mutated version, the incorrectly shaped, non-binding and non-neutralizing antibodies will be produced, and the pathogen will have much greater freedom to replicate and cause disease until the rest of the immune system catches up. In animal trials, death very frequently occurs before that time. Coronaviruses in particular were thought to be particularly susceptible to this problem, due to numerous animal trials around the 2000s, with vaccines trialed against earlier incarnations of SARS, in which every vaccinated animal would consistently die.
Original antigenic sinСо временем выяснилось, что has proven, over time, to be первоначальный антигенный грех вызывает меньше беспокойства, чем предполагалось less of a concern than suspected, поскольку большинство вакцинированных людей все еще способны вызывать иммунный ответ, несмотря на , with most vaccinated people still able to mount an immune response despite the дефектные flawedи and устаревшие outdatedбелки мРНК. Это следует сказать, конечно, с серьезной оговоркой, что мы на самом деле не знаем, какая часть вакцин действительно активна и вызывает всплеск, как и предполагалось. Частота нежелательных явлений очень сильно коррелирует с конкретными партиями, поэтому вполне разумно предположить, что они не все одинаковы. Положительный момент для тех, кто не получил «горячего выстрела» — вам просто не придется беспокоиться об этом вообще. mRNA proteins. That must be said, of course, with the major caveat that we don’t actually know what proportion of the vaccines are actually active and producing the spike as intended. Adverse event rates are very strongly correlated with specific batches, and so it is a very reasonable assumption that they are not all the same. Silver lining for those who did not get a “hot shot” - you just might not have to worry about any of this at all. Проверьте номер партии здесь Check your batch number here..
Настоящей проблемой сейчас является неожиданный сдвиг в сторону IgG4 и, следовательно, иммунная толерантность. Я подробно расскажу об этом после того, как мы рассмотрим другие важные аспекты иммунной системы.The real concern now is the unexpected shift towards IgG4, and thus immune tolerance. I will detail that after we have covered the other relevant aspects of the immune system.
Адаптивный иммунитет: Т-клеткиAdaptive Immunity: T-cells
Т-клетки являются сильными нападающими адаптивной иммунной системы. Есть два основных класса: T-cells are the heavy hitters of the adaptive immune system. There are two primary classes: CD4 и CD8 CD4 and CD8..
Т-хелперы CD4 действуют как полковники на поле боя, CD4 T-helper cells act as the colonels of the battlefield, активируя, направляя и деактивируя ответы других клеток activating, directing and deactivating the responses of other cells, высвобождая различные цитокины и by releasing various cytokines, and получая приказы из штаб-квартиры receiving orders from HQ. Их истощение является . Their depletion is a отличительной чертой hallmarkпрогрессирующего ВИЧ/СПИДа; при ограниченной или отсутствующей активности CD4 иммунный ответ of advanced HIV/AIDS; with limited or absent CD4 activity, the immune response is сильно притупляется heavily blunted, а рекрутирование лимфоцитов в очаг инфекции снижается. , and lymphocyte recruitment to the site of infection is decreased. CD4 уже несколько истощен даже в ходе обычной инфекции SARS-CoV-2 CD4 is already somewhat depleted even in the course of normal SARS-CoV-2 infectionиз-за , due to гомологичных gp-120 ВИЧ участков спайкового белка, HIV gp-120 homologous regions of the spike proteinоказывающих exerting a пироптотическое действие на CD4 pyroptotic effect on CD4за счет due to взаимодействия с рецепторами CD4/CCR5 interaction with the CD4/CCR5 receptors. Также было замечено, что. It has also been observed to непосредственно заражают Т-клетки CD4 directly infect CD4 T-cells, как, как вы уже догадались, ВИЧ., much like - you guessed it - HIV.
Продолжая аналогию с полем боя: если CD4 — это полковники, то цитотоксические эффекторные CD8 T-клетки Continuing the battlefield analogy: if CD4 are the colonels, then cytotoxic effector CD8 T-cells могут быть авиаподдержкой might be the air support. При активации обоих цитокинов CD4, последующем распознавании антигена на клеточной поверхности в составе комплекса MHC-I и . Upon activation by both CD4 cytokines, subsequent recognition of an antigen on the cell surface within the MHC-I complex, and цитокинов CD28, CD80 и CD86 на поверхности инфицированной клетки CD28, CD80 and CD86 cytokines at the surface of an infected cell, CD8 начнет атаковать инфицированную клетку перфорином , CD8 will begin to attack an infected cell with и гранзимами. perforin and granzymesосуществить его уничтожение. CD8 уникален тем, что он способен нацеливаться на клетки, такие как to effect its destruction. CD8 is unique in that it is capable of targeting cells, such as нейроны и клетки половых желез neurons and gonadal cells, которые , which are в противном случае защищены от иммунной атаки.otherwise privileged against immune attack; Учитывая большое разнообразие клеток, которые SARS-CoV-2 способен инфицировать, это спасительная благодать, которая позволяет нам избавиться от того, что в противном случае превратилось бы в очень сложную латентную хроническую инфекцию. CD8 является одним из самых мощных видов оружия нашей иммунной системы, хотя он также наносит значительный ; given the wide variety of cells which SARS-CoV-2 is capable of infecting, this is a saving grace that enables us to clear what would otherwise become a very difficult, latent chronic infection. CD8 is one of our immune systems’ most powerful weapons, although it will also cause significant побочный ущерб collateral damageнеинфицированным тканям. to uninfected tissues.
Врожденный иммунитет: фагоцитирующие клеткиInnate Immunity: Phagocytic cells
Врожденный иммунитет представляет собой иммунные клетки, которые в очень широком смысле действуют на основе не распознавания каких-либо конкретных антигенов, а на основе Innate immunity constitutes the immune cells which, very broadly, act based not upon recognition of any particular antigens, but upon иммунных сигналов immune signals, называемых цитокинами, которые высвобождаются всеми типами клеток для самых разных целей. В ответ на различные цитокины врожденные иммунные клетки могут становиться активными или неактивными, продуцироваться в большем или меньшем количестве, использовать , called cytokines, which are released by all manner of cells for widely varying purposes. In response to various cytokines, innate immune cells can become active or inactive, produced in greater or lesser number, utilize хемотаксис chemotaxisдля миграции к очагу инфекции и высвобождать собственные цитокины для координации с более широкой иммунной системой. to migrate to a site of infection, and release cytokines of their own to coordinate with the wider immune system.
Клетки врожденного иммунитета, имеющие отношение к данному обсуждению, представляют собой нейтрофилы, моноциты, макрофаги и дендритные клетки.The innate immune cells of relevance to this discussion are neutrophils, monocytes, macrophages, and dendritic cells.
Нейтрофилы Neutrophils являются самой are the very первой врожденной линией защиты first innate line of defenseи, возможно, являются абсолютной наиболее эффективной мерой противодействия SARS-CoV-2, которой мы обладаем, и в условиях переключения класса IgG4, вероятно, будут единственной , and are perhaps the absolute most effective countermeasure to SARS-CoV-2 we possess - and in the face of the IgG4 class switch, are likely to be the защитой only, сохраняющей какую-либо полезную функциональность. Уникально, что нейтрофилы defense retaining any useful functionality. Neutrophils, uniquely, вообще не взаимодействуют в значительной степени с IgG4 : если они сталкиваются с инфицированной клеткой или свободным вирионом, do not significantly interact with IgG4они уничтожают или потребляют ее, соответственно , и высвобождают цитокины, чтобы способствовать воспалению и дальнейшему иммунному ответу. Однако они палка о двух концах at all: if they encounter an infected cell, or a free virion, they will destroy or consume it, respectively, and release cytokines to promote inflammation and further immune response. They are, however, a double edged sword: благодаря причуде нашей эволюции нам не хватает важного компонента, необходимого для их правильного функционирования, который мы теперь можем получить только в нашем рационе; без его достаточного количества, которое никогда не присутствует без очень преднамеренного и знающего введения, нейтрофилы быстро сгорают при развертывании и подвергаются НЕТозу, уникальной форме апоптоза, при котором высвобождаются сетчатые белки, захватывающие любые близлежащие патогены и сильно способствующие локальному воспалению. . : thanks to a quirk in our evolution, we lack a crucial component required for their proper functioning, which we can now only obtain in our diets; without sufficient amounts of it, which are never present without very deliberate and knowledgeable administration, neutrophils rapidly burn out upon deployment and undergo NETosis, a unique form of apoptosis whereby net-like proteins are released to ensnare any nearby pathogens, and strongly promote local inflammation. (Дочитайте до конца, чтобы узнать больше об этом.) (Read to the end for a further exploration of this.)Их отсутствие взаимодействия с IgG4 — это спасительная благодать, которая при правильном применении сможет спасти жизни даже перед лицом довольно полного отключения иммунного ответа. Their non-interaction with IgG4 is a saving grace that, properly applied, will be able to save lives, even in the face of an otherwise pretty thorough shutdown of the immune response.
Моноциты и макрофаги Monocytes and macrophagesважны как для непосредственного уничтожения инфицированных клеток, фагоцитоза свободных вирионов, are important for both directly destroying infected cells, phagocytosis of free virions, представления вирусных пептидов дендритным клеткам presenting viral peptides to dendritic cellsдля распознавания и выработки антител, так и для передачи сигналов цитокинов, вызывающих локализованное воспаление и дальнейшее участие иммунной системы. Я не буду подробно описывать их здесь — вы скоро поймете, почему, — но каждая из этих функций жизненно важна для успешного иммунного ответа на инфекцию SARS-CoV-2. for recognition and antibody production, and cytokine signaling to cause localized inflammation and further immune involvement. I am not going to cover them in too much detail here - you’ll find out why shortly - but each of these functions are vitally important for a successful immune response to SARS-CoV-2 infection.
Дендритные клетки являются мозгом адаптивной иммунной системы. Dendritic cells are the brains of the adaptive immune system. Захватывая свободно растворимые антигенные пептиды в сыворотке By capturing freely soluble antigenic peptides in serum, обычно присутствующие в результате разрушения CD8 инфицированной клетки, они оценивают антиген и определяют соответствующий иммунный ответ. Если Т-клетки CD4 — это полковники, управляющие сражением, то дендритные клетки — это , usually present due to CD8 destruction of an infected cell, they assess the antigen and determine the appropriate immune response. If CD4 T-cells are the colonels directing the battle, dendritic cells are генералы, управляющие войной the generals directing the war, а CD4, CD8, В-клетки и другие получают инструкции от дендритных клеток. Они отвечают за , and both CD4, CD8, B-cells and more receive their instructions from the dendritic cells. They are responsible for направление переключения класса directing the class switchв сторону IgG4; именно почему и как не очень хорошо поняты и в настоящее время не особенно актуальны в отношении способности вакцинируемого пережить инфекцию. Я также не описываю их слишком подробно по той же причине. towards IgG4; precisely why and how are neither particularly well understood, nor at this time particularly relevant, as pertains to a vaccinee’s ability to survive an infection. I am also not covering these in all too much detail, for the same reason.
Дополнение: Машина Руба ГолдбергаComplement: The Rube Goldberg Machine
Если мы обсудили генералов и полковников этой войны, то систему комплементов лучше всего можно было бы охарактеризовать как бродячие банды враждебно настроенных соседских детей: они If we’ve discussed the generals and the colonels of this war, then the complement system might best be characterized as roving gangs of hostile neighborhood kids: вызывают взрослых summoning the adults, , оставляют гранаты в ваших ботинках, стреляют в вас leaving grenades in your boots, taking potshots at youи время от времени устраивают шум. абсолютно без , and occasionally starting a ruckus for всякой причины absolutely no reason at all..
Комплемент Complement— невероятно сложная система взаимосвязанных белков, повсеместно присутствующая во всех жидкостях организма. Они действуют посредством is a fabulously complex system of interconnecting proteins, ubiquitous throughout bodily fluids. They operate via каскадных сигнальных путей cascading signaling pathwaysи взаимодействий; при обнаружении патогена, а иногда и совершенно случайно, они начинают так называемый каскад комплемента, постепенно связываясь друг с другом и с рецепторами различных иммунных клеток, чтобы предупредить иммунную систему о потенциальной проблеме. Каскад комплемента является жизненно важным компонентом любого иммунного ответа и способствует как активации иммунной системы, так и локализации иммунных клеток в области инфекции. Их связь двусторонняя: более широкая иммунная система также может инактивировать каскад, как правило, после разрешения инфекции, когда иммунный ответ больше не требуется. and interactions; upon detection of a pathogen, or occasionally completely randomly, they begin what is called a complement cascade, progressively binding to each other, and to various immune cells’ receptors, to alert the immune system of a potential issue. The complement cascade is a vital component of every immune response, and assists in both activation of the immune system, and localization of immune cells to an area of infection. Their communication is two-way: the wider immune system can also inactivate the cascade, typically upon resolution of the infection, when an immune response is no longer required.
Я также не буду вдаваться в подробности о дополнении.I will not go into much more detail about complement, either.
Вы начинаете задаваться вопросом, почему?Are you starting to wonder why?
Цитозольный иммунитет: другая машина Руба ГолдбергаCytosolic Immunity: The Other Rube Goldberg Machine
Цитозольные функции, относящиеся к иммунной системе, The cytosolic functions pertaining to the immune systemобычно относят к категории врожденного иммунитета. Однако для целей этой статьи я имею в виду их как отдельный класс и обычно имею в виду неиммунные клетки: эндотелиальные, миоциты, паренхиматозные клетки и нейроны, и это лишь некоторые из них. Цитозоль клетки — это внутренняя часть любой данной клетки, за исключением внутренней части органелл, таких как митохондрии, are typically categorized under innate immunity. However, for the purposes of this article, I am referring to them as a class of their own, and generally referring to non-immune cells: endothelial, myocytes, parenchymal cells and neurons, to name a few. The cell cytosol is the interior of any given cell, excluding the interiors of the organelles such as mitochondria, внутри которых происходит большинство клеточных процессов, необходимых для жизни.within which most cell processes essential to life take place. Внутри клетки осуществляются многочисленные функции, относящиеся к правильному функционированию более широкого врожденного и адаптивного иммунитета, внутри которых находятся защитные механизмы против инфекции, не требующие какого-либо внешнего вмешательства. Подобно дополнению, они действуют каскадным образом, зависящим от многочисленных взаимодействий. Наиболее важными функциями являются . There are numerous functions carried out inside the cell which pertain to the proper functioning of broader innate and adaptive immunity, within which are defensive mechanisms against infection that do not require any exterior involvement. Similarly to complement, they act in a cascading fashion dependent on numerous interactions. The most relevant functions are the путь NF-κB NF-κB pathway, , the Toll-подобные рецепторы Toll-like receptorsи , and the главный комплекс гистосовместимости I (MHC-I). major histocompatibility complex I (MHC-I).В широком смысле существует три различных сигнальных каскада, которые будут иметь место при вирусной инфекции клетки. There are, broadly, three distinct signaling cascades that will take place upon viral infection of a cell.
Первый самый оптимальный The first is the most optimal. Если клетка уже была предупреждена о возможном заражении выбросом интерферонов из соседних клеток, она будет подготовлена к заражению; TLR3, TLR7 и RIG-I обнаружат вирусную частицу в эндосоме, произойдёт созревание эндосомы и превратит её в эндолизосому, которая приступит к разрушению вирусного белка; и нарезанные пептиды будут представлены на поверхности клетки в белковом комплексе MHC-I для представления адаптивной иммунной системе. Клетка также будет выделять интерфероны, чтобы снова предупредить близлежащие клетки.. If the cell has already been warned of potential infection by the release of interferons from neighboring cells, it will be prepared for the infection; TLR3, TLR7 and RIG-I will detect the viral particle in the endosome, endosomal maturation will occur and turn it into an endolysosome, which will proceed to destroy the viral protein; and the chopped-up peptides will be presented on the cell surface in an MHC-I protein complex, for presentation to the adaptive immune system. The cell will also release interferons to warn nearby cells again.
Второй самый распространенный The second is the most common. Если клетка не готова к заражению, функции SARS-CoV-2 по уклонению от иммунитета позволяют ему предотвращать как эндосомальное созревание, так и обнаружение, позволяя вирусному белку проникнуть в клетку, где он начинает реплицироваться; дальнейшие функции уклонения от иммунитета препятствуют выработке MHC-I и интерферонов, позволяя иммунной системе оставаться незамеченной в течение некоторого времени, хотя и не бесконечно, когда клетка высвобождает интерфероны, чтобы предупредить соседние клетки. Это описывает начальные стадии большинства наивных инфекций.. If the cell is not prepared for infection, immune-evasive functions of SARS-CoV-2 enable it to prevent both endosomal maturation and detection, enabling endosomal escape of the viral protein in the cell, where it begins replicating; further immune evasive functions hamper the production of MHC-I and interferons, enabling the infection to go undetected by the broader immune system for some time, albeit not indefinitely, at which time the cell will release interferons to warn neighboring cells. This describes the initial stages of most naïve infections.
В-третьих, это то, через что пройдут наши несчастные вакцинированные The third is what our unfortunate vaccinees will undergo. В процессе, аналогичном антителозависимому усилению, связывание антитела IgG4 обеспечивает вирусный эндоцитоз через рецепторы Fc на поверхности клетки, в отличие от более распространенного рецептора ACE2. Связывание . In a similar process to antibody-dependent enhancement, the binding of the IgG4 antibody permits viral endocytosis via Fc receptors on the cell surface, as opposed to the more common ACE2 receptor. The рецептора FcγRIIB комплексом IgG4-вирион binding of the FcγRIIB receptor by the IgG4-virion complexзаставляет PI3K связывать сигнал ядерной локализации фактора NF-κB , ингибируя продукцию сигналов цитокинов и презентацию вирусных пептидов MHC-I на поверхности . В сочетании с функциями уклонения от иммунитета SARS-CoV-2 это позволяет вирусу реплицироваться совершенно беспрепятственно и незаметно для иммунной системы. causes PI3K to bind the nuclear localization signal of the NF-κB factor, inhibiting the production of cytokine signals and MHC-I surface presentation of viral peptides. In concert with the immune evasive functions of SARS-CoV-2, this allows the virus to replicate completely uncontested and undetected by the immune system.
СинтезSynthesis
Если вы зашли так далеко, поздравляем! Мы рассмотрели соответствующие основы иммунологии применительно к инфекции SARS-CoV-2. Подводя итог, наиболее важные и необходимые иммунологические функции для ответа на инфекцию SARS-CoV-2 следующие:If you’ve made it this far, congratulations! We have covered the relevant basics of immunology as it applies to SARS-CoV-2 infection. To summarize, the most relevant and necessary immunological functions to respond to an infection by SARS-CoV-2 are as follows:
Дендритные клетки: Распознавание вирусных пептидов, определение класса иммуноглобулина (антитела) для продукции; сигнальные цитокины, активирующие иммунный ответ. Dendritic cells: Recognition of viral peptides, determination of immunoglobulin (antibody) class for production; cytokine signaling to activate immune responses. (Генералы)(Generals)
В-клетки являются оружейниками B-cells are armorers, но они в значительной степени не имеют отношения к этому обсуждению., but they are largely irrelevant to this discussion.
CD4 T-клетки: распознавание вирусного антигена, передача сигналов дендритов, управление и контроль (C&C) над местным иммунным ответом. CD4 T-cells: Recognition of viral antigen, dendritic signaling, command and control (C&C) over the local immune response. (полковники)(Colonels)
Нейтрофилы: фагоцитоз свободных вирионов, атакующих инфицированные клетки и передача сигналов цитокинов: мощный, но в большинстве случаев очень ограниченный и палка о двух концах. Neutrophils: Phagocytosis of free virions, attacking infected cells, and cytokine signaling: powerful, but under most circumstances, very limited, and a double-edged sword. (Тяжелая броня)(Heavy armor)
Моноциты и макрофаги: как указано выше, и представление вирусных пептидов различным C&C клеткам. Monocytes and macrophages: As above, and presenting viral peptides to various C&C cells. (Легкая броня)(Light armor)
CD8 Т-клетки: Разрушение инфицированных клеток. CD8 T-cells: Destruction of infected cells. (Поддержка с воздуха)(Air support)
Антитела: нейтрализуют входные белки вируса и связываются с вирионами для облегчения фагоцитоза или, в случае IgG4, отключают почти весь иммунный ответ. ( Antibodies: Neutralizing viral entry proteins, and binding to virions to facilitate phagocytosis - or in the case of IgG4, shutting down almost the entire immune response. (пехота)Infantry)
Дополнение: начальное и текущее обнаружение и сигнализация вирусной инфекции, а также локализация инфекции для облегчения хемотаксиса иммунных клеток. Complement: Initial and ongoing detection and signaling of viral infection, and localization of the infection to facilitate chemotaxis of immune cells. (Гражданское население)(Civilians)
Цитозольные функции: Обнаружение вирусной инфекции, поверхностное представление вирусных пептидов адаптивной иммунной системе, высвобождение интерферонов и цитокинов для активации иммунного ответа. Cytosolic functions: Detection of viral infection, surface presentation of viral peptides to adaptive immune system, release of interferons and cytokines to activate immune response. (Гражданская инфраструктура)(Civilian infrastructure)
Звучит здорово! Все, что нужно хорошо сбалансированному иммунному ответу, чтобы помочь вам пережить войну с COVID, все в одном аккуратном пакете в форме человека.Sounds great! Everything a well-balanced immune response needs to get you through a war with COVID, all in one tidy human-shaped package.
Вот что происходит, когда в вашем адаптивном иммунном ответе преобладают антитела IgG4 или они состоят исключительно из них.Here’s what you have when your adaptive immune response is heavily dominated by, or exclusively comprised of, IgG4 antibodies.
Нейтрофилы.Neutrophils.
Я надеюсь, что теперь у вас есть представление о том, насколько это невероятно плохо.I hope that you now have an idea of just how incredibly bad this is.
Конечно, вы не читали ни одной цитаты, так что на самом деле все доказательства, которые я дал вам для этого утверждения, были старым мемом из Южного парка. Почему ты должен мне верить? Вы не должны, конечно. Я экстремистский правый противник прививок, Of course, you didn’t read any of the citations, so really, all the evidence I gave you for that statement was an old South Park meme. Why should you believe me? You shouldn’t, of course. I’m an extremist right-wing anti-vaxxer который думает, что он лошадь that thinks he’s a horse, и, , and возможно, расист, фанатичный трансфоб probably a racist, bigoted transphobe too, верно? Вот почему я собираюсь провести вас через протеомику , right? That’s why I’m going to walk you through the каждого proteomicsотдельного взаимодействия, вызывающего это. Об этом абсолютно не нужно спорить: это реально, так оно и есть, и так же уверенно, как мы можем видеть, что инь вписывается в ян, мы можем видеть, что ответ с преобладанием IgG4 на SARS-CoV-2 является беспрецедентная, полная катастрофа, которая медленно назревает в миллиардах людей по всей планете. of every single interaction causing it. There needs to be absolutely no debate about this: this is real, this is how it is, and as surely as we can see that yin fits into yang, we can see that an IgG4-dominated response to SARS-CoV-2 is an unparalleled, utter disaster that is slowly brewing in billions of people across the planet.
протеомикаProteomics
Как мы рассмотрели — и пока только вкратце, — здоровая работа иммунной системы представляет собой невероятно сложный каскадный набор взаимодействий между огромным количеством различных клеток, белков и сигнальных химических веществ, включающих систему, разработанную с равные императивы как для защиты организма от вторжения патогенов, так и для предотвращения ненужного случайного повреждения организма. Оба эти мандата имеют жизненно важное значение и существуют в деликатном, постоянно меняющемся равновесии. As we have covered - and still, only in brief, at this point - the healthy operation of the immune system is an incredibly complex, cascading set of interactions between a vast array of different cells, proteins and signaling chemicals, comprising a system designed with equal imperatives to both defend the body against invading pathogens, and to prevent unnecessary, accidental damage to the body. Both of these mandates are vital and exist in a delicate, ever-shifting balance. Если защита не срабатывает, у вас СПИД If the defense fails, you have AIDS; ; если защита сверхактивна, у вас аутоиммунное заболевание if the defense is overactive, you have autoimmune disease. Системы предотвращения ненужной активации имеют такой же вес, как и те, которые вызывают активацию.. The systems in place to prevent unnecessary activation carry just as much weight as those which cause activation.
К сожалению, переключение класса IgG4 представляет собой полный сдвиг в сторону Unfortunately, the IgG4 class switch represents a full-throated shift towards деактивации всего ответа deactivation of the entire responseпри обнаружении антигенов SARS-CoV-2, влияя почти на каждый этап каскадов. Есть несколько способов, с помощью которых могут начаться каскады. Эти этапы каскада и их саботаж с помощью IgG4 заключаются в следующем. Специфические рецепторы, связывание рецепторов, соответствующие домены и т. д. указаны в [скобках]. upon detection of SARS-CoV-2 antigens, affecting almost every step in the cascades. There are multiple means by which the cascades may begin. These cascade steps, and their sabotage by IgG4, are as follows. Specific receptors, receptor bindings, relevant domains, etc. are noted in [brackets].
Исходная точка: вирусная инфекция клеткиStarting point: Viral infection of a cell
Вирион SARS-CoV-2 с прикрепленным антителом IgG4 заражает клетку, запуская каскад, который приводит к презентации вирусных пептидов в комплексе MHC-I на поверхности клетки.The SARS-CoV-2 virion, with an attached IgG4 antibody, infects a cell, setting off the cascade which leads to presentation of viral peptides within an MHC-I complex on the cell surface.
SARS-CoV-2 [RBD] заражает клетку [ACE2]. Протеасома расщепляет вирусный белок и вызывает представление антигенных пептидов на поверхности [MHC-I].SARS-CoV-2 [RBD] infects cell [ACE2]. Proteasome degrades viral protein and causes surface presentation of antigenic peptides [MHC-I].
IgG4 [Fab] связывается с SARS-CoV-2, IgG4 [Fab] binds to SARS-CoV-2, инфицируя клетку [Fc] через другой рецептор [FcγRIIB infecting the cell [Fc] through a different receptor [FcγRIIB/CD32b /CD32b] ]→ → Это также известно как антителозависимое усиление (ADE).This is also known as antibody-dependent enhancement (ADE)
CD8 [TCR] связывается с инфицированной клеткой [комплекс MHC-1-пептид] и разрушает клетку.CD8 [TCR] binds to infected cell [MHC-1-peptide complex] and destroys the cell.
Инфекция через FcγRIIB/CD32b Infection via FcγRIIB/CD32b активирует путь [FcγRIIB] [Y-SHIP → PI3K → AKT → IKKα/IKKβ] и ингибирует ядерную локализацию NF-κB, предотвращая иммунный ответactivates [FcγRIIB] pathway [Y-SHIP → PI3K → AKT → IKKα/IKKβ] and inhibits NF-κB nuclear localization, preventing immune response
Растворимый пептид проникает в дендритную клетку [TLR, CLR, эндо/фаго/пиноцитоз].Soluble peptide enters dendritic cell [TLR, CLR, endo/phago/pino-cytosis].
Иммунная сигнализация отключена, клетка не разрушена и антиген не высвобождается.Immune signaling is disabled, cell is not destroyed, and no antigen is released
Бен Мкаддем, С., Бенхаму, М., и Монтейро, Р.К. (2019). Понимание участия рецептора FC в воспалительных заболеваниях: от механизмов к новым терапевтическим инструментам. Границы в иммунологии, 10. Ben Mkaddem, S., Benhamou, M., & Monteiro, R. C. (2019). Understanding FC receptor involvement in inflammatory diseases: From mechanisms to new therapeutic tools. Frontiers in Immunology, 10. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00811https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00811
То есть, попросту говоря, конец линии этого пути. Шаг 3 — это то место, где в противном случае имела бы место более широкая иммунная активация. Этого нет и быть не может из-за ингибирующего действия IgG4. Это, конечно, не единственный соответствующий иммунологический путь. Давайте изучим другой.That is, quite simply, the end of the line for that pathway. Step 3 is where broader immune activation would otherwise take place. It does not, and can not, due to IgG4 inhibitory action. That is, of course, not the only relevant immunological pathway. Let’s explore another.
Начальная точка: макрофагальный фагоцитоз свободного вирионаStarting point: Macrophage phagocytosis of a free virion
Вирион SARS-CoV-2 в сыворотке с присоединенным антителом IgG4 захватывается патрулирующим макрофагом, в конечном итоге запуская каскад, который приводит к презентации вирусных пептидов в комплексах MHC-I и MHC-II на поверхности клетки.A SARS-CoV-2 virion in serum, with an attached IgG4 antibody, is captured by a patrolling macrophage, eventually setting off the cascade which leads to presentation of viral peptides within both MHC-I and MHC-II complexes on the cell surface.
SARS-CoV-2 [S, E, M] связывается с макрофагами и проникает в них [Fc, PRR, TLR, PAMP, MARCO и т. д.].SARS-CoV-2 [S, E, M] binds to and enters macrophage [Fc, PRRs, TLRs, PAMPs, MARCO, and so on].
IgG4 [Fab] с прикрепленным вирионом связывает [Fc] с макрофагом [FcγRIIB/CD32b], вызывая IgG4 [Fab] with attached virion binds [Fc] to macrophage [FcγRIIB/CD32b], causing следующие эффекты the following effects::
Ингибирование фагоцитоза Inhibition of phagocytosis→ отсутствие презентации антигена MHC-I или MHC-II → no MHC-I or MHC-II antigen presentation
Подавление продукции TNF-альфа, IL-12, CD80, CD86 и других воспалительных цитокинов за счет Suppression of TNF-alpha, IL-12, CD80, CD86, and other inflammatory cytokine production via инактивации [SOCS] → [JAK/STAT][SOCS] → [JAK/STAT] inactivation
Недостаток продукции цитокинов → снижение созревания дендритных клетокLack of cytokine production → reduction of dendritic cell maturation
Путь апоптоза [AKT/Capsase-3]: макрофаг погибаетApoptosis [AKT/Capsase-3] pathway: Macrophage dies
Макрофаг [MHC-I, MHC-II] представляет вирусный антиген CD4 и наивному CD8 соответственно [TCR].Macrophage [MHC-I, MHC-II] presents viral antigen to CD4 and naïve CD8 respectively [TCR].
Вирион никогда не подвергается фагоцитозу и/или макрофаги мертвы. Антиген не представлен.Virion is never phagocytosed, and/or macrophage is dead. No antigen is presented.
Макрофаг высвобождает различные цитокины для активации других иммунных функций.Macrophage releases various cytokines to activate other immune functions.
О, что могло быть!Oh, what could have been!
Это конец линии для этого пути! Макрофагу запрещено создавать и презентировать вирусный антиген, а также выдавать сигналы цитокинов из-за подавляющего действия IgG4 и/или, возможно, апоптоза. Шаги 2 и 3 инициировали бы более широкий иммунный ответ. Это хорошо, хотя! Наша иммунная система невероятно обширна, и у нас есть другие варианты.That’s the end of the line for that pathway! The macrophage is prohibited from creating and presenting viral antigen, and issuing cytokine signals, due to the IgG4 suppressive action, and/or possibly apoptosed. Steps 2 and 3 would have initiated a broader immune response. That’s alright though! Our immune system is incredibly expansive, and we have other options.
Начальная точка: поглощение растворимых пептидов дендритными клетками.Starting point: Dendritic cell uptake of soluble peptides
CD8 разрушил инфицированную клетку, и содержимое клетки было высвобождено в сыворотку, где дендритная клетка (ДК) встречает и связывает вирусный пептид, который был связан с антителом IgG4.CD8 has destroyed an infected cell, and the cell’s contents have been released into serum, where a dendritic cell (DC) encounters and binds a viral peptide, which has been bound by an IgG4 antibody.
Дендритная клетка [TLR, CLR] связывает и эндоцитозирует вирусный пептид.Dendritic cell [TLR, CLR] binds and endo-cytoses the viral peptide.
Комплекс пептид-IgG4 [Fc] связывается с дендритной клеткой [FcγRIIb]Peptide-IgG4 complex [Fc] binds to the dendritic cell [FcγRIIb]
Дендритная клетка [MHC-I, MHC-II] представляет вирусный антиген CD4 и наивному CD8 соответственно [TCR].Dendritic cell [MHC-I, MHC-II] presents viral antigen to CD4 and naïve CD8 respectively [TCR].
Вирусный антиген не фагоцитируется Viral antigen is not phagocytosed, антиген не презентируется. CD4 и наивный CD8 остаются неактивными., and no antigen is presented. CD4 and naïve CD8 remain inactive.
Дендритная клетка [MHC-II] мигрирует в лимфатический узел, чтобы представить вирусный антиген В-клеткам для дифференцировки и увеличения продукции антител.Dendritic cell [MHC-II] migrates to the lymph node to present viral antigen to B-cells for differentiation and increased antibody production.
Миграция тормозится Migration is inhibited. Дальнейшая дифференцировка антител или иммунная активация не происходит.. No further antibody differentiation or immune activation takes place.
И это конец линии для этого конкретного пути. У нас довольно мало методов, с помощью которых наша иммунная система способна инициировать реакцию на инфекцию.And that’s the end of the line for that particular pathway. We are running rather low on methods by which our immune system is capable of initiating a response to the infection.
Отправная точка: связывание комплемента с вириономStarting point: Complement binding to virion
Шип сывороточного вириона SARS-CoV-2 с прикрепленным антителом IgG4 связывается с белком комплемента C1q, который инициирует каскад комплемента. Это будет происходить постоянно, пока присутствуют вирионы, поэтому этот ответ никогда не будет полностью отключен. Только в основном мертво.A serum SARS-CoV-2 virion’s spike, with an attached IgG4 antibody, is bound by the complement protein C1q, which initiates a complement cascade. This will happen constantly whilst virions are present, so this response will never quite be fully disabled. It’s only mostly dead.
Комплемент C1q связывает Complement C1q bindsвирион SARS-CoV-2 в сыворотке. a SARS-CoV-2 virion in serum.
Антитело IgG4 [ IgG4 antibody [Fab Fab], прикрепленное к вириону, связывает C1q и ] attached to the virion binds C1q and прерывает инициацию каскада.interrupts the initiation of the cascade.
C1q инициирует каскад комплемента C1q initiates the complement cascade, что приводит к образованию конвертазы С3 и последующей активации системы комплемента., leading to the formation of the C3 convertase, and the subsequent activation of the complement system.
Каскад комплемента блокируется из-за присутствия антитела IgG4. Система комплемента не активируется.The complement cascade is blocked, due to the presence of the IgG4 antibody. The complement system is not activated.
Каскад комплемента приводит к образованию мембраноатакующего комплекса (МАК) и лизису вириона.The complement cascade leads to the formation of the membrane attack complex (MAC) and the lysis of the virion.
МАК не образуется, и вирион не лизируется. Вирион остается интактным, а каскад комплемента не активируется.The MAC is not formed, and the virion is not lysed. The virion remains intact, and the complement cascade is not activated.
Это все основные функции иммунной системы, почти полностью инактивированные посредством естественного иммунного ответа, который предназначен именно для того, чтобы делать то, что он делает. Если вы чувствуете, что я пропустил несколько путей (а они, вероятно, у меня есть), пожалуйста, не стесняйтесь провести собственное расследование и определить, одинаково ли они уничтожены IgG4. Многие люди испытают облегчение, узнав, что Pfizer еще не удалось полностью разрушить их иммунную систему. Конечно, не из-за отсутствия попыток.That is every major function of the immune system, almost entirely inactivated, by means of a natural immune response that is designed to do precisely what it is doing. If you feel that I have missed a few pathways - which I probably have - please feel free to do your own investigation and determine whether they are equally decimated by IgG4. A lot of people will be rather relieved to hear that Pfizer hasn’t managed to completely destroy their immune systems yet. Sure not for a lack of trying.
Так что мы можем сделать?So, what can we do?
До сих пор нет доказательств того, что такое переключение класса IgG4 происходит у невакцинированных людей. Если вы просто случайно выиграли свой «бросок монеты» - поздравляем! Вам, наверное, не о чем беспокоиться. Thus far, there is no evidence to suggest this IgG4 class switch is occurring in non-vaccinated people. If you just happened to win your “coin flip,” by “pure chance” - congratulations! You probably don’t have to worry about any of this. Вероятно.Probably.
Если вы сделали выстрел, но вам не посчастливилось избеж
Комментариев нет:
Отправить комментарий